Implementazione di un modello farmacocinetico per la descrizione della cinetica dell'insulina inalatoria

A partire dagli anni 2000 si sono svolti molti studi al fine di trovare metodologie alternative per la somministrazione di insulina nei pazienti affetti da diabete. Questi metodi hanno come obiettivo quello di essere meno invasivi e più facili da utilizzare. L’utilizzo dell’insulina da inalare permette di curare la malattia in maniera meno invasiva rispetto alla somministrazione sottocutanea o endovenosa. Esistono diversi tipi di insulina da inalare che possono essere distinti in insulina liquida o secca. La più diffusa, soprattutto in America, è l’insulina secca TI prodotta da MannKind Corporation e nel mercato già nel 2014. L’utilizzo dell’insulina da inalare non genera gravi effetti collaterali nei pazienti sani sia a livello dell’apparato respiratorio che in generale. Bisogna prestare solamente alcune attenzioni in più nel caso di pazienti fumatori o affetti da malattie polmonari croniche dove la permeabilità polmonare può essere differente e quindi indurre un assorbimento di insulina maggiore o minore. In generale e indipendentemente dal tipo utilizzato, l’insulina serve per abbassare i livelli di glicemia nel sangue. Il comportamento generale del farmaco viene studiato attraverso modelli farmacocinetici e farmacodinamici che permettono di valutare le proprietà dei vari metodi di somministrazione. In questo lavoro di tesi vengono analizzati sette diversi modelli presenti in letteratura per poi implementare quello più recente di He et al. (Journal of Pharmacy and Pharmacology 2019; 71:176– 184). Quest’ultimo modello ha come obiettivo quello di studiare le prestazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche delle polveri secche di insulina per via inalatoria rispetto a quelle dell’insulina somministrata per via sottocutanea e la loro sicurezza dopo 14 giorni di inalazione. Le insuline somministrate vengono caricate con surfattante polmonare (PS) e un suo analogo artificiale (PHT). Questo lavoro di tesi ha come obiettivo quello di implementare e di testare il modello di He et al. in ambiente Monolix. Si tratta di una piattaforma modellistica di riferimento per lo sviluppo dei farmaci che permette la stima di parametri di popolazione. In questa tesi è stato studiato l’aspetto farmacocinetico del modello. Il modello è composto dal compartimento dei polmoni, un compartimento centrale rappresentato dal plasma e uno periferico rappresentato dai tessuti. Gli scambi tra questi blocchi sono per il trasferimento dell’insulina ma anche per la sua eliminazione, come avviene nel compartimento centrale. Il modello nella parte farmacocinetica comprende 4 equazioni differenziali, la prima relativa al compartimento di deposito rappresentato dai polmoni, la seconda al compartimento centrale del plasma, la terza al compartimento periferico rappresentato dai tessuti e la quarta è relativa alla concentrazione dell’insulina nel plasma. I valori stimati per i parametri sono stati: ka= 7.71, k10=0.079, k12=0.5, k21=0.13 per il caso PS; ka= 2.72, k10=1.15, k12=3.25, k21=1.74 per il caso PHT e ka=1.48, k10=1.17, k12=1.75, k21=0.026 per il caso sottocutanea. Dai risultati ottenuti è stato possibile concludere che l’implementazione descrive correttamente il modello proposto poiché i valori dei parametri stimati coincidono quasi per la totalità con i valori medi riportati nello studio di He et al. Le maggiori deviazioni rispetto ai valori medi riportati da He et al. sono state riscontrate per il caso PHT, possibilmente attribuibili all’utilizzo dei dati medi e non dei dati singoli raccolti per lo studio di He et al. Inoltre, i grafici ottenuti descrivono bene i dati medi relativi ai valori delle osservazioni sulla concentrazione di insulina nel plasma.