Strategie terapeutiche nel carcinoma mammario metastatico ER+/HER2- dopo progressione agli Inibitori di CDK4/6

Palbociclib, Ribociclib and Abemaciclib have been approved for the treatment of advanced metastatic ER +/ HER2- breast cancer naïve or hormone-treated in combination with aromatase inhibitors or fulvestrant. These drugs have resulted in improved progression free survival (PFS) and overall survival (OS) compared to hormone therapy, and are characterized by low toxicity and good tolerance. To date, no standard sequence has been defined in the therapeutic strategy. This study aims to evaluate the main therapeutic sequences adopted in the “real life” setting, identifying prognostic and predictive factors that can manage the choice of treatments. 156 patients have been analyzed, and the majority (57.7%) underwent first-line treatment with selective CDK4 / 6 inhibitors (CDKI), mainly in combination with aromatase inhibitors, with an ORR (Objective Response Rate) of 48.8%. After progression, which occurred in 36.7% of cases with an mPFS (median PFS) of 12.5 months (0.5-38.1), the main treatment has been chemotherapy (CHT). The majority (54.5%) of the patients, who had taken CDKIs in subsequent lines, underwent such treatment in the second line, mainly in combination with fulvestrant. The ORR was 17.2% and the progression occurred in 77.3% of cases with an mPFS of 9.7 months (0.2-44). Again, the main subsequent treatment was chemotherapy. Overall, the CHT has been the main treatment adopted after progression to CDKIs. The use of endocrine therapy (ET) has been less frequent and has been represented by everolimus + exemestane, fulvestrant or anastrozole. In this study, several factors significantly implicated in prognosis and treatment choice have been identified. Among these, the therapy scheme carried out in the previous line showed a prognostic role (p = 0.0003) and resulted as a factor that has influenced the choice of treatment (p <0.0001). The type of hormone resistance, primary rather than secondary, has been related to mPFS (p = 0.0045) and has suggested a prognostic role; although it may play a role in the choice of treatment, this relationship hasn’t been observed in this study. In this analysis, the presence of visceral disease, a factor that often leads to consideration of the use of CHT compared to other effective treatments, hasn’t been related to the choice of therapy. Similarly, age, a factor that often discourages the initiation of innovative treatments, has not shown a relationship with the therapy decision. Finally, the prognostic role of toxicity / treatment discontinuation has emerged in this study. In particular, the presence of neutropenia (p = 0.0064), thrombocytopenia (p = 0.0005) and anemia (p = 0.0410) have been related to a better outcome in terms of mPFS, as well as dose reduction by toxicity (p = 0.024); conversely, the suspension of treatment has been associated with a shorter mPFS (p = 0.0335). These latest data, on the one hand, suggest a prognostic role of haematological toxicity which could play a role as a marker of treatment efficacy although this has not been demonstrated yet, on the other hand they underline the importance of its management. In conclusion, the present study has identified some factors significantly implicated in prognosis and in the choice of treatments, which may represent useful information to be applied in clinical practice.

Palbociclib, Ribociclib e Abemaciclib sono stati approvati nel trattamento del tumore mammario ER+/ HER2- avanzato metastatico naïve o pretrattato con ormonoterapia in associazione agli inibitori delle aromatasi o al fulvestrant. Questi farmaci hanno determinato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla terapia ormonale, e sono caratterizzati da scarsa tossicità e buona tolleranza. Ad oggi non è definita una sequenza standard nella strategia terapeutica. Il presente studio si pone l’obiettivo di valutare le principali sequenze terapeutiche adottate nel setting della “real life”, identificando fattori prognostici e predittivi che possano guidare la scelta dei trattamenti. Su un totale di 156 pazienti analizzate, la maggior parte (57,7%) ha effettuato il trattamento con inibitori selettivi di CDK4/6 (CDKI) in prima linea, principalmente in combinazione agli inibitori dell’aromatasi, con un ORR (Tasso di Risposta Obiettiva) del 48,8%. In seguito alla progressione, che si è verificata nel 36,7% dei casi con una mPFS (PFS mediana) di 12,5 mesi (0,5-38,1), il principale trattamento è stato rappresentato dalla chemioterapia (CHT). Delle pazienti che hanno assunto CDKI in linee successive, la maggior parte (54,5%) ha effettuato tale trattamento in seconda linea, principalmente in combinazione al fulvestrant. L’ORR è stato 17,2% e la progressione si è verificata nel 77,3% dei casi con una mPFS di 9,7 mesi (0,2-44). Anche in questo caso il principale trattamento successivo è stato rappresentato dalla chemioterapia. Complessivamente dunque il principale trattamento adottato a seguito della progressione ai CDKI è stato la CHT. Il ricorso alla ormonoterapia (OT), meno frequente, è stato rappresentato da everolimus + exemestane, fulvestrant e anastrozolo. Nello studio sono stati identificati diversi fattori significativamente implicati nella prognosi e nella scelta del trattamento. Tra questi, lo schema di terapia effettuato nella linea precedente ha mostrato un ruolo prognostico (p=0,0003) e di fattore influenzante la scelta del trattamento (p<0,0001). Il tipo di ormonoresistenza, primaria piuttosto che secondaria, è risultato correlato alla mPFS (p=0,0045) suggerendo un ruolo prognostico; nonostante possa avere un peso nella scelta del trattamento, in questo studio tale relazione non è stata osservata. La presenza di malattia viscerale, un fattore che spesso induce a considerare l’uso della CHT rispetto ad altri trattamenti efficaci, in questa analisi non è risultata correlata alla scelta della terapia. Analogamente l’età, un fattore che spesso scoraggia l’inizio di trattamenti innovativi, non ha mostrato una relazione con la decisione di terapia. Infine, in questo studio è emerso il ruolo prognostico della tossicità/sospensione del trattamento. In particolare, la presenza di neutropenia (p=0,0064), piastrinopenia (p=0,0005) e anemia (p=0,0410) sono state correlate ad un outcome migliore in termini di mPFS, così come la riduzione di dose per tossicità (p=0,024); viceversa la sospensione del trattamento è risultata associata ad una mPFS più breve (p=0,0335). Questi ultimi dati complessivamente, da un lato suggeriscono un ruolo prognostico della tossicità ematologica la quale potrebbe rivestire un ruolo di marker di efficacia del trattamento sebbene ciò non sia ancora stato dimostrato, dall’altro sottolineano l’importanza della gestione della stessa. In conclusione, il presente studio ha consentito di identificare alcuni fattori significativamente implicati nelle prognosi e nella scelta dei trattamenti, che possono rappresentare utili informazioni da applicare nella pratica clinica.