“RISCRIVERE IL DESTINO CELLULARE: L’INFLUENZA DELLE MUTAZIONI MISSENSO DEL GENE TP53 NEL CANCRO”

Forty years of research have established that the p53 tumor suppressor provides a major barrier to neoplastic transformation and tumor progression by its unique ability to act as an extremely sensitive collector of stress inputs, and to coordinate a complex framework of diverse effector pathways and processes that protect cellular homeostasis and genome stability. Missense mutations in the TP53 gene are extremely widespread in human cancers and give rise to mutant p53 proteins that lose tumor suppressive activities, and some of which exert trans-dominant repression over the wild-type counterpart. Cancer cells acquire selective advantages by retaining mutant forms of the protein, which radically subvert the nature of the p53 pathway by promoting invasion, metastasis and chemoresistance. In this review, we consider available evidence suggesting that mutant p53 proteins can favor cancer cell survival and tumor progression by acting as homeostatic factors that sense and protect cancer cells from transformation-related stress stimuli, including DNA lesions, oxidative and proteotoxic stress, metabolic inbalance, interaction with the tumor microenvironment, and the immune system. These activities of mutant p53 may explain cancer cell addiction to this particular oncogene, and their study may disclose tumor vulnerabilities and synthetic lethalities that could be exploited for hitting tumors bearing missense TP53 mutations.

Quarant'anni di ricerche hanno stabilito che il soppressore tumorale p53 fornisce un'importante barriera alla trasformazione neoplastica e alla progressione del tumore grazie alla sua capacità unica di agire come collettore estremamente sensibile di input di stress e di coordinare un complesso quadro di diverse vie e processi effettori che proteggono l'omeostasi cellulare e la stabilità del genoma. Le mutazioni missenso nel gene TP53 sono estremamente diffuse nei tumori umani e danno origine a proteine p53 mutanti che perdono le attività di soppressione tumorale e alcune delle quali esercitano una repressione trans-dominante rispetto alla controparte wild-type. Le cellule tumorali acquisiscono vantaggi selettivi mantenendo forme mutanti della proteina, che sovvertono radicalmente la natura della via p53 promuovendo invasione, metastasi e chemioresistenza. In questa rassegna, consideriamo le prove disponibili che suggeriscono che le proteine p53 mutanti possono favorire la sopravvivenza delle cellule tumorali e la progressione del tumore agendo come fattori omeostatici che percepiscono e proteggono le cellule tumorali da stimoli di stress legati alla trasformazione, tra cui le lesioni del DNA, lo stress ossidativo e proteotossico, lo squilibrio metabolico, l'interazione con il microambiente tumorale e il sistema immunitario. Queste attività di p53 mutante possono spiegare la dipendenza delle cellule tumorali da questo particolare oncogene e il loro studio può rivelare vulnerabilità tumorali e letalità sintetiche che potrebbero essere sfruttate per colpire i tumori portatori di mutazioni missense di TP53.