SPLICING ALTERNATIVO E LONG NON CODING RNAS: IL RUOLO DI MALAT1 NELLA TUMORIGENESI E IL POSSIBILE UTILIZZO TERAPEUTICO DEGLI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO

Lo splicing alternativo è ampiamente disregolato in vari tumori; questa disregolazione può essere dovuta a cambiamenti dell’espressione di alcuni RNA lunghi non codificanti. I long non coding RNAs, infatti, sono in grado di modulare i pattern di splicing alternativo modificando la cromatina, formando dei duplex RNA-RNA, andando a costituire delle triple eliche dsDNA-RNA o interagendo con i fattori di splicing, in modo da regolare la loro attività e/o modificare la loro localizzazione. Tra i diversi coinvolti nella tumorigenesi, quello più ampiamente studiato è Malat1: la sua sovraespressione è coinvolta nello sviluppo di numerosi tipi di cancro. Essendo stato dimostrato sperimentalmente che il knockdown di Malat1 in topi transgenici promuove il differenziamento del tumore mammario e conduce ad una significativa riduzione dell’incidenza di metastasi polmonare, Malat1 rappresenterebbe quindi un promettente target terapeutico. Questo knockdown è stato ottenuto mediante l’utilizzo di oligonucleotidi antisenso che, una volta appaiati con i loro RNA bersaglio, promuovono la loro degradazione reclutando l’RNAsi H. Un altro meccanismo mediante il quale gli ASOs possono regolare lo splicing alternativo è legandosi a specifiche sequenze in cis del pre-mRNA, prevenendo così il legame dei fattori di splicing.