Background: Il TAS-102 è stato recentemente introdotto tra le opzioni di trattamento nel carcinoma del colon-retto metastatico pretrattato. Grazie al buon profilo di sicurezza il numero dei pazienti trattati sta progressivamente incrementando. Contestualmente ai risultati raggiunti nei trial clinici circa il 40% dei pazienti sottoposti al farmaco raggiunge il controllo della patologia (malattia stabile o risposta parziale) alla prima valutazione radiologica. Nei precedenti modelli preclinici è stato dimostrato che la mutazione di p53 può influire sulla sensibilità delle cellule al trattamento. Abbiamo condotto un’analisi retrospettiva riguardante i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico trattati con TAS-102 per valutare come lo stato di p53 wild type sia associato ad un outcome favorevole. Metodi: la ricerca dello stato mutazionale di p53 è stata eseguita grazie alla tecnica dell’immunoistochimica. Due differenti anatomo-patologi hanno eseguito l’analisi in doppio cieco sui campioni più recenti a disposizione. Il cut-off per definire la presenza o meno della mutazione p53 è stato fissato al 20%. Abbiamo raccolto retrospettivamente i dati inerenti ai pazienti che hanno risposto al trattamento (tramite RECIST criteria 1.1) durante la somministrazione di TAS-102 e definito il controllo di malattia (DCR) come la somma dei pazienti che avevano raggiunto la risposta parziale, completa o malattia stabile al primo esame radiologico. Abbiamo inoltro calcolato gli outcome di sopravvivenza (progressione libera da malattia, PFS e sopravvivenza complessiva, OS) mediante il metodo di Kaplan Meier. Per stratificare i pazienti si sono utilizzati i seguenti fattori: sesso, età, precedente utilizzo di regorafenib, performance status (PS) e la presenza di mutazioni di K-ras\N-ras\B-raf. L’associazione con le variabili è stata valutata mediante il test di Fisher per le variabili binomiali (o mediante Chisquare test per le altre istanze). Il long-rank test è stato utilizzato per valutare le differenze considerando un livello di significatività statistica p fissato per tutte le analisi a 0.05. Risultati: sono stati reclutati 37 pazienti, il DCR dell’intero gruppo era del 37% con PFS mediana di 3.87 mesi e OS mediana di 10.95 mesi. Al momento dell’analisi 32/37 (86%) dei pazienti avevano già sviluppato una progressione e 19/37 (51%) erano già morti. 20/37 (54%) presentavano p53 mutato mentre 17/37 (46%) presentavano p53 wild type. Il DCR nei soggetti p53 wild type a confronto dei soggetti con p53 mutato era rispettivamente pari a 62% vs 16% (p=0.00063). PFS mediana con p53 wild type e mutato era rispettivamente pari a 6.98 vs 3.44 mesi (HR per progressione 0.48, 95%CI: 0.23-0.97, p= 0.035). L’OS mediana per p53 wild type vs mutato è risultata, rispettivamente, pari a 14.65 vs 10.75 mesi (HR per morte 0.80, 95%CI: 0.31-2.03, p=0.065). Le altre variabili di stratificazione non sono risultate associate con una differente DCR, PFS o OS, con l’eccezione della performance status. In particolare, il PS è risultato correlato al DCR (p=0.034) e alla OS (p<0.0001). L’analisi multivariata ha confermato un ruolo prognostico indipendente di p53 (p=0.021) e di ECOG PS (p=0.024). Conclusioni: lo stato di p53 wild type può essere associato con una prognosi migliore per i pazienti in terapia con TAS-102 per carcinoma del colon retto metastatico precedentemente trattato. Lo stato mutazionale di p53 dovrebbe essere indagato più di frequente in particolar modo per il ruolo predittivo piuttosto che prognostico che può rivestire e dovrebbe essere eseguito al fine di poter scegliere tra le varie opzioni a disposizione per il carcinoma del colon retto metastatico.

Ruolo prognostico delle mutazioni di p53 in pazienti con tumore del colon-retto metastatico in trattamento con TAS-102

STRAMUCCI, SILVIA
2019/2020

Abstract

Background: Il TAS-102 è stato recentemente introdotto tra le opzioni di trattamento nel carcinoma del colon-retto metastatico pretrattato. Grazie al buon profilo di sicurezza il numero dei pazienti trattati sta progressivamente incrementando. Contestualmente ai risultati raggiunti nei trial clinici circa il 40% dei pazienti sottoposti al farmaco raggiunge il controllo della patologia (malattia stabile o risposta parziale) alla prima valutazione radiologica. Nei precedenti modelli preclinici è stato dimostrato che la mutazione di p53 può influire sulla sensibilità delle cellule al trattamento. Abbiamo condotto un’analisi retrospettiva riguardante i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico trattati con TAS-102 per valutare come lo stato di p53 wild type sia associato ad un outcome favorevole. Metodi: la ricerca dello stato mutazionale di p53 è stata eseguita grazie alla tecnica dell’immunoistochimica. Due differenti anatomo-patologi hanno eseguito l’analisi in doppio cieco sui campioni più recenti a disposizione. Il cut-off per definire la presenza o meno della mutazione p53 è stato fissato al 20%. Abbiamo raccolto retrospettivamente i dati inerenti ai pazienti che hanno risposto al trattamento (tramite RECIST criteria 1.1) durante la somministrazione di TAS-102 e definito il controllo di malattia (DCR) come la somma dei pazienti che avevano raggiunto la risposta parziale, completa o malattia stabile al primo esame radiologico. Abbiamo inoltro calcolato gli outcome di sopravvivenza (progressione libera da malattia, PFS e sopravvivenza complessiva, OS) mediante il metodo di Kaplan Meier. Per stratificare i pazienti si sono utilizzati i seguenti fattori: sesso, età, precedente utilizzo di regorafenib, performance status (PS) e la presenza di mutazioni di K-ras\N-ras\B-raf. L’associazione con le variabili è stata valutata mediante il test di Fisher per le variabili binomiali (o mediante Chisquare test per le altre istanze). Il long-rank test è stato utilizzato per valutare le differenze considerando un livello di significatività statistica p fissato per tutte le analisi a 0.05. Risultati: sono stati reclutati 37 pazienti, il DCR dell’intero gruppo era del 37% con PFS mediana di 3.87 mesi e OS mediana di 10.95 mesi. Al momento dell’analisi 32/37 (86%) dei pazienti avevano già sviluppato una progressione e 19/37 (51%) erano già morti. 20/37 (54%) presentavano p53 mutato mentre 17/37 (46%) presentavano p53 wild type. Il DCR nei soggetti p53 wild type a confronto dei soggetti con p53 mutato era rispettivamente pari a 62% vs 16% (p=0.00063). PFS mediana con p53 wild type e mutato era rispettivamente pari a 6.98 vs 3.44 mesi (HR per progressione 0.48, 95%CI: 0.23-0.97, p= 0.035). L’OS mediana per p53 wild type vs mutato è risultata, rispettivamente, pari a 14.65 vs 10.75 mesi (HR per morte 0.80, 95%CI: 0.31-2.03, p=0.065). Le altre variabili di stratificazione non sono risultate associate con una differente DCR, PFS o OS, con l’eccezione della performance status. In particolare, il PS è risultato correlato al DCR (p=0.034) e alla OS (p<0.0001). L’analisi multivariata ha confermato un ruolo prognostico indipendente di p53 (p=0.021) e di ECOG PS (p=0.024). Conclusioni: lo stato di p53 wild type può essere associato con una prognosi migliore per i pazienti in terapia con TAS-102 per carcinoma del colon retto metastatico precedentemente trattato. Lo stato mutazionale di p53 dovrebbe essere indagato più di frequente in particolar modo per il ruolo predittivo piuttosto che prognostico che può rivestire e dovrebbe essere eseguito al fine di poter scegliere tra le varie opzioni a disposizione per il carcinoma del colon retto metastatico.
2019
2020-06-24
P53 mutational status as prognostic factor in TAS-102 treated metastatic colorectal cancer patients
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