Strategie per l'Attivazione del Profarmaco Macroteranostico

Prodrugs activated by endogenous stimuli face the problem of tumor heterogeneity. Bioorthogonal prodrug activation that utilizes an exogenous click reaction has the potential to solve this problem, but most of the strategies currently used rely on the presence of endogenous receptors or overexpressed enzymes. We herein integrate the acidic, extracellular microenvironment of a tumor and a click reaction as a general strategy for prodrug activation. This was achieved by using a tumor pH-responsive polymer containing tetrazine groups, which formed unreactive micelles in the blood but disassembled in response to tumor pH. The vinyl ether group on the macrotheranostic prodrug (CyPVE) is activated by the tetrazine groups, which was confirmed by tumor-specific fluorescence activation and phototoxicity restoration. Therefore, the bioorthogonal reactions in the context of the ubiquitous acidic tumor microenvironment can provide a general strategy for bioorthogonal prodrug activation.

I profarmaci attivati da stimoli endogeni affrontano il problema dell'eterogeneità tumorale. L'attivazione bioortogonale di profarmaci, che utilizza una reazione click esogena, ha il potenziale di risolvere questo problema, ma la maggior parte delle strategie attualmente impiegate si basa sulla presenza di recettori endogeni o enzimi sovraespressi. In questo studio, integriamo il microambiente extracellulare acido di un tumore e una reazione click come strategia generale per l'attivazione di profarmaci. Questo è stato ottenuto utilizzando un polimero sensibile al pH tumorale contenente gruppi tetrazina, che formava micelle inattive nel sangue ma si disassemblava in risposta al pH tumorale. Il gruppo viniletere del profarmaco macroteranostico (CyPVE) è stato attivato dai gruppi tetrazina, come confermato dall'attivazione della fluorescenza specifica per il tumore e dal ripristino della fototossicità. Pertanto, le reazioni bioortogonali nel contesto del microambiente tumorale acido ubiquitario possono fornire una strategia generale per l'attivazione bioortogonale dei profarmaci.