Il ruolo della semaforina nel melanoma maligno cutaneo

Breslow thickness and Clark level are still important factors for cutaneous melanoma, but do not provide a precise prognosis in all cases. It is necessary to find new factors capable of a more accurate prediction of the tumor course. Angiogenesis is essential for tumor development and progression and is regulated by vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) and semaphorins (SEMA), in particular, SEMA3A inhibits angiogenesis by affecting VEGF signaling. However, the prognostic role of angiogenetic factors remains unclear. To date, no information is available on SEMA3A in human melanoma. Microvessel density, immunohistochemical and mRNA VEGF and SEMA3A expression level in 60 thin (Breslow thickness  1.0 mm), 60 intermediate (1.1–4.0 mm) and 50 thick (>4.0 mm) primary human cutaneous melanomas were investigated and related to clinical/pathological parameters and disease-specific survival. No positive association between Breslow thickness, Clark level, metastasis presence and survival was identified; Clark level was poorly related to survival. VEGF and microvessel density were significantly higher in intermediate and thick melanomas and related to Breslow thickness and Clark level but not to metastasis status and survival. On the contrary, SEMA3A was significantly reduced in intermediate and thick melanomas and associated to metastasis and poor survival. VEGF/SEMA3A ratio was higher in the worst prognosis, resulting the most closely related factor with metastasis and survival. SEMA3A expression and VEGF/SEMA3A ratio turned out to be valuable prognostic biomarkers in patients affected by cutaneous melanoma, in particular with Breslow thickness >1 mm. SEMA3A might serve as a candidate tumor suppressor in cutaneous melanoma therapy.

Lo spessore di Breslow e il livello di Clark sono tutt’ora importanti fattori da valutare per il melanoma cutaneo ma non sempre forniscono una prognosi precisa. È quindi necessario cercare ed individuare nuovi fattori che possano riuscire a dare una previsione più accurata del decorso tumorale. L’angiogenesi è essenziale per lo sviluppo e la progressione tumorale e questa viene regolato da due attori principali che sono il VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) e le semaforine (SEMA), in modo particolare la semaforina 3A inibisce gli effetti angiogenici prodotti dal signaling VEGF mediato. Tuttavia il ruolo prognostico dei fattori angiogenici rimane incerto. Ad oggi non era disponibile nessuna informazione sull’espressione della semaforina SEMA3A nel contesto del melanoma cutaneo umano. In questo studio è stata indagata la densità microvascolare e i livelli di espressione immunoistochimici e dell’mRNA di VEGF e di SEMA3A in 60 melanomi cutanei sottili (con uno spessore di Breslow inferiore a 1 mm), in 60 melanomi cutanei con uno spessore intermedio (da 1.1mm a 4.0 mm) e in 50 melanomi cutanei a spessore elevato ( maggiore di 4 mm) rapportandoli ai parametri clinici/patologici e alla sopravvivenza malattia-specifica. Non è stata identificata nessuna associazione tra livello di Clark, spessore di Breslow, presenza di metastasi e la sopravvivenza; il livello di Clark era scarsamente rapportato alla sopravvivenza. L’espressione del VEGF e la densità microvascolare erano significativamente maggiori nei melanomi a spessore intermedio e a spessore elevato ed erano correlati sia al livello di Clark e allo spessore di Breslow ma non alla presenza o meno di metastasi e non alla sopravvivenza. Al contrario invece l’espressione di SEMA3A era significativamente ridotta nei melanomi a spessore intermedio ed elevato ed era associata alla presenza di metastasi e alla scarsa sopravvivenza. Il rapporto VEGF/SEMA3A è risultato più elevato nei melanomi a prognosi peggiore risultando il fattore maggiormente correlato alla presenza di metastasi e alla valutazione della sopravvivenza. L’espressione di SEMA3A e il rapporto VEGF/SEMA3A quindi si sono rivelati preziosi marcatori prognostici di cui avvalersi nel paziente affetto da melanoma cutaneo in particolare in caso di spessore di Breslow maggiore di 1 mm. SEMA3A dunque potrebbe essere un candidato ideale come soppressore tumorale nella terapia del melanoma cutaneo