PROGETTAZIONE E CARATTERIZZAZIONE IN SILICO DI UN PEPTIDE INIBITORE SELETTIVO DI JNK3: UN APPROCCIO DI BIOINFORMATICA E DINAMICA MOLECOLARE

Mitogen-activated protein kinases (MAPKs) regulate fundamental cellular processes, including proliferation, differentiation, and apoptosis. Specifically, c-Jun N-terminal kinase 3 (JNK3) has been implicated in various neurodegenerative diseases, making it a promising target for selective inhibitor development. In this study, advanced bioinformatics approaches were employed to characterize the structure of JNK3 and assess the inhibitory potential of a peptide named SIMBA2. Molecular dynamics simulations (1 $\mu$s) were performed on structures predicted using AlphaFold, ESMFold, and RosettaFold, followed by RMSD-based clustering. Additionally, molecular docking studies using HADDOCK2.4 identified the best binding poses between JNK3 and SIMBA2, highlighting the role of protein conformation in peptide recognition. Contact analysis revealed key residues, including HIS36 on JNK3 and ALA9 on SIMBA2, consistently involved in the binding interface, suggesting a stable and specific interaction. The results indicate that the choice of the starting structure and conformational flexibility play a crucial role in determining binding affinity. This study provides new insights into the rational design of selective JNK3 inhibitors, with potential applications in developing therapies for neurodegenerative diseases.

Le mitogen-activated protein chinasi (MAPK) regolano processi cellulari fondamentali come la proliferazione, il differenziamento e l'apoptosi. In particolare, la c-Jun N-terminal kinase 3 (JNK3) è coinvolta in diverse patologie neurodegenerative, rendendola un target promettente per lo sviluppo di inibitori selettivi. In questo studio, sono stati applicati metodi bioinformatici avanzati per caratterizzare la struttura di JNK3 e valutare il potenziale inibitorio di un peptide denominato SIMBA2. Sono state condotte simulazioni di dinamica molecolare a partire da strutture predette da differenti software, seguite da clustering strutturali. Sono poi stati effettuati calcoli di docking molecolare che hanno permesso di identificare le migliori pose di interazione tra JNK3 e SIMBA2, seguite dall'analisi dei contatti delle interfacce. L'analisi ha rivelato la presenza di residui chiave tra le varie pose, tra cui HIS36 su JNK3 e ALA9 su SIMBA2, suggerendo possibili siti di interazioni specifiche. I risultati indicano che la scelta della struttura di partenza e la flessibilità conformazionale giocano un ruolo chiave nel determinare l’affinità di legame. Questo studio fornisce nuove prospettive per il design razionale di inibitori selettivi di JNK3, con potenziali applicazioni nello sviluppo di terapie per malattie neurodegenerative.