CROSSTALK TRA MECCANISMI EPIGENETICI ED EVENTI DI MATURAZIONE ALTERNATIVA DI RNA

La generazione di trascritti multipli tramite AS a partire da un singolo gene, è un meccanismo usato per esprimere proteine tessuto o stadio specifiche, suggerendo che AS è importante per generare diversità proteica. Come AS anche APA, a seconda di quale sito poli (A) viene usato sullo stesso gene, genera diverse isoforme dello stesso trascritto. L’epigenetica viene definita come lo studio dei cambiamenti ereditabili nell’espressione genica che non sono causati da cambiamenti nella sequenza del DNA. Essa agisce attraverso diversi meccanismi: la metilazione del DNA che può avere effetti opposti a seconda di dove sono collocate le citosine metilate; le modificazioni istoniche che reclutano sulla cromatina specifiche proteine che possono intervenire in AS o in APA; ncRNAs con il loro ruolo di silenziatori post-trascrizionali; varianti istoniche. CTCF è un regolatore bifunzionale che influenza sia AS che APA. La mancanza di metilazione del DNA in cellule DKO attiva il legame CTCF e il reclutamento del complesso di coesina che formano un loop di cromatina per promuovere l’uso del sito poli (A) prossimale. CTCF inoltre regola AS di CD45 promuovendo l’inclusione dell’esone 5 nel trascritto, in assenza di metilazione del DNA. La metilazione di H3K36me3 influenza AS di FGFR2 reclutando fattori di splicing (PTB) attraverso una proteina adattatore legante la cromatina (MRG15). SnoRNAs sono piccoli RNA non codificanti proteine con dei ruoli imprevisti nella regolazione di AS. In particolare lo SNORD115 è coinvolto nella regolazione di AS di HTR2C. Legandosi ad un elemento silenziatore nell’esone Vb ne promuove l’inclusione nel trascritto. Pazienti affetti da PWS mancano di SNORD115 che presumibilmente spiega la disregolazione del sistema serotoninergico in questi pazienti. AIPP1 è un fattore di antisilenziamento che è responsabile insieme a EDM2 e ASI1 della selezione del sito poli (A) distale del gene IBM1 e dell’espressione dei trascritti IBM1-L funzionali. Esso influisce anche sulla metilazione CHG del corpo genico di IBM1 dimostrando che esiste un feedback e di conseguenza un crosstalk tra meccanismi epigenetici ed eventi di maturazione alternativa dell’RNA.