Personalizzazione della farmacoterapia nelle malattie neurodegenerative: focus su epigenetica e farmacoepigenomica.

About 80 % of brain disorders have a genetic basis. The pathogenesis of most neurodegenerative diseases is associated with a myriad of genetic defects, epigenetic alterations (DNA methylation, histone/chromatin remodeling, miRNA dysregulation), and environmental factors. The emergence of new sequencing technologies and tools to study the epigenome has led to identifying predictive biomarkers for earlier diagnosis, opening up the possibility of prophylactical interventions. As a result, advances in pharmacogenetics and pharmacoepigenomics now allow for personalized treatments based on the profile of each patient and the specific genetic and epigenetic mechanisms involved. This Review highlights the complexity of neurodegenerative diseases and the variability in patient responses to pharmacotherapy, emphasizing the influence of genetic polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs used to treat those conditions. We specifically discuss the potential modulatory effect of several genetic polymorphisms associated with an increased risk of developing different neurodegenerative diseases. We explore genetic and genomic technologies and the potential of analyzing individual-specific drug metabolism to predict and influence drug response and associated clinical outcomes. We also provide insights into the mechanism of action of the drugs under investigation and their potential impact on disease-modifying pathways. Finally, the Review underscores the great potential of this field to enhance the effectiveness and safety of drug treatments through personalized medicine.

Circa l'80% dei disturbi cerebrali ha una base genetica. La patogenesi della maggior parte delle malattie neurodegenerative è associata a una miriade di difetti genetici, alterazioni epigenetiche (metilazione del DNA, rimodellamento degli istoni/cromatina, disregolazione dei miRNA) e fattori ambientali. L’emergere di nuove tecnologie di sequenziamento e strumenti per studiare l’epigenoma ha portato all’identificazione di biomarcatori predittivi per una diagnosi precoce, aprendo la possibilità a interventi di tipo profilattico. Di conseguenza, i progressi nella farmacogenetica e nella farmacopigenomica consentono ora trattamenti personalizzati basati sul profilo di ciascun paziente e sui meccanismi genetici ed epigenetici specifici coinvolti. Questa Review mette in evidenza la complessità delle malattie neurodegenerative e la variabilità nelle risposte dei pazienti alla farmacoterapia, sottolineando l'influenza dei polimorfismi genetici sulla farmacocinetica e farmacodinamica dei farmaci utilizzati per trattare tali condizioni. Discutiamo in particolare il potenziale effetto modulatore di diversi polimorfismi genetici associati a un aumento del rischio di sviluppare differenti malattie neurodegenerative. Esploriamo le tecnologie genetiche e genomiche e il potenziale dell’analisi del metabolismo dei farmaci specifico per individuo per prevedere e influenzare la risposta ai farmaci e gli esiti clinici associati. Forniamo inoltre approfondimenti sul meccanismo d'azione dei farmaci in fase di studio e sul loro potenziale impatto su vie patogenetiche modificabili. Infine, la Review sottolinea il grande potenziale di questo campo nel migliorare l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti farmacologici attraverso la medicina personalizzata.