CircRNA: BIOGENESI, FUNZIONI E MECCANISMI DI TRADUZIONE

Circular RNAs (circRNAs) are covalently closed single-stranded RNAs without a 5′ cap structure and a 3′ poly(A) tail typically present in linear mRNAs of eukaryotic cells. CircRNAs are predominantly generated through a back-splicing process within the nucleus. CircRNAs have long been considered non-coding RNAs seemingly devoid of protein-coding potential. However, many recent studies have challenged this idea and have provided substantial evidence that a subset of circRNAs can associate with polysomes and indeed be translated. Therefore, in this review, we primarily highlight the 5’ cap-independent internal initiation of translation that occurs on circular RNAs. Several molecular features of circRNAs, including the internal ribosome entry site, N6-methyladenosine modification, and the exon junction complex deposited around the back-splicing junction after back-splicing event, play pivotal roles in their efficient internal translation. We also propose a possible relationship between the translatability of circRNAs and their stability, with a focus on nonsense-mediated mRNA decay and nonstop decay, both of which are well-characterized mRNA surveillance mechanisms. An in-depth understanding of circRNA translation will reshape and expand our current knowledge of proteomics.

Gli RNA circolari (circRNA) sono RNA a singolo filamento con estremità covalentemente chiuse, privi della struttura a cappuccio 5′ e della coda poli(A) 3′ tipicamente presenti negli mRNA lineari delle cellule eucariotiche. I circRNA sono generati prevalentemente attraverso un processo di back-splicing all'interno del nucleo. Per lungo tempo, i circRNA sono stati considerati RNA non codificanti, apparentemente privi di potenziale codificante per proteine. Tuttavia, numerosi studi recenti hanno messo in discussione questa idea, fornendo prove sostanziali del fatto che un sottoinsieme di circRNA possa associarsi ai polisomi ed essere effettivamente tradotto. Pertanto, in questa review, si evidenzia principalmente l'inizio della traduzione interna indipendente dal cappuccio 5′ che avviene sugli RNA circolari. Diverse caratteristiche molecolari dei circRNA, tra cui i siti di inizio della traduzione interna (IRES), la modificazione N6-metiladenosina (m⁶A) e il complesso di giunzione esonica (EJC) depositato attorno al sito di back-splicing dopo l’evento di circolarizzazione, giocano un ruolo cruciale nella loro efficiente traduzione interna. Si propone inoltre una possibile relazione tra la traducibilità dei circRNA e la loro stabilità, con un focus su due meccanismi ben caratterizzati di sorveglianza dell’mRNA: il decadimento mediato da codoni non senso (NMD) e il nonstop decay. Una comprensione approfondita della traduzione dei circRNA potrà ridefinire e ampliare le attuali conoscenze nel campo della proteomica.