Implementazione del Comprehensive Genomic Profiling per l'analisi di Homologous Recombination Deficiency in pazienti affette da carcinoma sieroso di alto grado dell’ovaio mediante applicazione del test Trusight Oncology 500 HRD® e valutazione dei risultati nel contesto del Molecular Tumor Board

Il carcinoma sieroso di alto grado dell’ovaio (HGSOC) rappresenta la forma più aggressiva e letale tra le neoplasie ginecologiche, caratterizzata da frequenti alterazioni nei meccanismi di riparazione del DNA, in particolare mediante ricombinazione omologa. L’implementazione di test diagnostici in grado di determinare lo stato di deficit della ricombinazione omologa (HRD) risulta fondamentale, in considerazione della sensibilità ad inibitori della poli-ADP ribosio fosfatasi delle neoplasie HRD positive. Questa tesi descrive l’introduzione e l’applicazione sistematica nella pratica clinica della profilazione genomica estesa mediante test TruSight Oncology 500 (TSO) HRD® su piattaforma di sequenziamento di nuova generazione (NGS) Illumina presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano (INT) e la successiva valutazione degli esiti nel contesto del Molecular Tumor Board istituzionale (MTB). Lo studio ha incluso 295 pazienti consecutive con HGSOC arruolate prospetticamente, i cui campioni sono stati sottoposti a NGS per l’analisi di oltre 500 geni e valutazione dello stato HRD mediante Genomic Instability Score (GIS). L’analisi NGS è risultata valutabile in 285 casi (96,6%) prese in carico presso INT (176; 61,8%) o presso altri ospedali pubblici regionali (109; 38,2%) ed ha mostrato mutazioni patogeniche di BRCA1 e BRCA2 rispettivamente in 41 pazienti (14,4%) e 25 pazienti (8,8%); il valore di GIS è risultato valutabile in 275 casi (93,2%), e ≥42 in 133 casi (46,7%). Vi è una associazione significativa fra presenza di mutazione in BRCA1/2 e GIS elevato. 170 casi sono stati oggetto di discussione in sede di MTB: 93 casi (54%) hanno ricevuto indicazione per terapia on-label. Per ulteriori 33 casi (19,4%) è stata formulata indicazione per terapia off-label; l’amplificazione di CCNE1 è risultata l’alterazione molecolare più frequente in questo contesto. Infine, 58 pazienti (34,1%) hanno ricevuto indicazione a consulenza genetica. Questi dati evidenziano la fattibilità del test, con un tasso di insuccesso pre-analitico modesto, e dimostrano l’importanza della collaborazione multidisciplinare per tradurre i dati genomici in strategie terapeutiche personalizzate.