Impatto dei Trattamenti con Gonadotropine sul Sistema Endocannabinoide e sui Cambiamenti Epigenetici nelle Cellule del Cumulo Umano: Approfondimenti sulla Qualità degli Oociti nella Riproduzione Assistita

The quality of the oocyte is a fundamental determinant of success in assisted reproductive technologies (ART). Cumulus cells (CCs), which surround the oocyte and support its growth and maturation, are increasingly recognized as sensitive biomarkers of oocyte competence. The present study investigates the interplay between gonadotropin stimulation, endocannabinoid system (ECS) levels, and epigenetic modifications in human CCs, with a specific focus on CB1 receptor levels and histones acetylation (H3K9ac and H4K12ac). Cumulus cells were collected from patients undergoing ART cycles after treatment with three different gonadotropins: Gonal F, Pergoveris, and Rekovelle. Immunocytochemical analysis revealed that CB1 level was significantly higher in Rekovelle-treated samples, suggesting a more pronounced activation of ECS signaling. Epigenetic profiling demonstrated that histone H3 acetylation was increased in Pergoveris and Rekovelle groups, whereas histone H4 acetylation was most elevated in Gonal F and Rekovelle-treated cells. These findings highlight the potential of gonadotropins to differentially modulate molecular pathways involved in oocyte maturation. Moreover, the analysis of nuclear fragmentation revealed a different trend in apoptotic activity among treatment groups, further emphasizing the impact of hormonal protocols on CCs viability. Overall, this study provides novel insights into the hormone-dependent regulation of the ECS and epigenetic status in CCs, underscoring their relevance as predictive markers of oocyte quality and paving the way for more personalized approaches in ART.

La qualità oocitaria rappresenta un fattore determinante per il successo delle tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA). Le cellule del cumulo (CCs), che circondano l’ovocita supportandone crescita e maturazione, sono sempre più riconosciute come indicatori sensibili della competenza oocitaria. Il presente studio analizza l’interazione tra la stimolazione con gonadotropine, l’attività del sistema endocannabinoide (ECS) e le modifiche epigenetiche nelle CCs umane, concentrandosi in particolare sul livello del recettore CB1 e sull’acetilazione degli istoni H3K9 e H4K12. Le CCs sono state raccolte da pazienti sottoposte a cicli di PMA che hanno effettuato un trattamento con tre differenti gonadotropine: Gonal F, Pergoveris e Rekovelle. Le analisi immunocitochimiche hanno evidenziato livellie significativamente più alti di CB1 nei campioni trattati con Rekovelle, suggerendo una più marcata attivazione del segnale ECS. Il profilo epigenetico ha mostrato un aumento dell’acetilazione dell’istone H3 nei gruppi Pergoveris e Rekovelle, mentre l’acetilazione dell’istone H4 risultava più elevata nei trattamenti con Gonal F e Rekovelle. Tali risultati evidenziano come le gonadotropine possano modulare in modo differenziale i percorsi molecolari coinvolti nella maturazione oocitaria. Inoltre, l’analisi della frammentazione nucleare ha rivelato un differente trend nei processi apoptotici tra i gruppi, sottolineando ulteriormente l’impatto dei protocolli ormonali sulla vitalità delle CCs. Questo studio fornisce nuove evidenze sul ruolo regolatorio ormono-dipendente dell’ECS e dello stato epigenetico nelle cellule del cumulo, rafforzando il loro valore come indicatori predittivi della qualità oocitaria e promuovendo l’adozione di strategie più personalizzate in PMA.