Verso nuove strategie terapeutiche nella malattia di Huntington: uso di di-siRNA per inibire l'espansione delle CAG

Le malattie neurodegenerative rappresentano una delle principali sfide della medicina moderna per la loro crescente incidenza e per la complessità dei meccanismi biologici alla base. Tra queste troviamo la malattia di Huntington, patologia ereditaria a trasmissione autosomica dominante, il cui decorso progressivo coinvolge aspetti motori, cognitivi e psichiatrici. La causa è da ricondurre ad una mutazione a carico di un allele del gene HTT che codifica per la proteina huntingtina. Più nello specifico parliamo dell'espansione di un tratto trinucleotidico CAG che codifica per una glutammina, che porta alla formazione di una proteina caratterizzata da una lunga coda di glutammine all'estremità N-terminale (tratto polyQ). Il risultato è la distruzione progressiva della fisiologia neuronale, con un’atrofia dei gangli basali, fino a raggiungere le aree corticali. La crescente comprensione dei processi molecolari che contribuiscono allo sviluppo e all'evoluzione della malattia ha portato, negli ultimi anni, all'identificazione di numerosi potenziali bersagli terapeutici. Tra le principali terapie emergenti troviamo l'impiego di Oligonucleotidi Antisenso (ASO) o di siRNA, che mirano a ridurre i livelli circolanti di mRNA mutato al fine di impedire l'accumulo della proteina tossica. Dall'altro lato esistono terapie che mirano a modificare il DNA, attraverso dei veri e propri strumenti molecolari come le Zinc Finger Protein (ZFP), il sistema CRISPR/Cas9 che sono in grado di silenziare l'espressione del gene stesso, impedendo la trascrizione dell'mRNA mutato. Inoltre, recenti studi dimostrano che diminuire l'espansione somatica, attraverso l'utilizzo di siRNA divalenti che silenzino il gene MSH3 (coinvolto nel Mismatch Repair), possa rappresentare una nuova strategia per ridurre la penetranza della malattia, la severità dei sintomi e l'insorgenza prematura.