STIMA DEL BLOCCAGGIO DEI CANALI POTASSIO A SEGUITO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI ANTIARITMICI MEDIANTE MODELLO MATEMATICO

Il cuore è l’organo propulsore del sistema cardiocircolatorio. L’attività contrattile delle fibrocellule muscolari cardiache avviene grazie alla presenza del sistema elettrico di conduzione, che viene studiato attraverso l’elettrocardiogramma (ECG). Il sistema elettrico di conduzione è formato da cellule specializzate, con funzione di pacemaker e di propagazione dello stimolo elettrico. Fisiologicamente l’impulso elettrico origina a livello del nodo seno atriale, il pacemaker cardiaco principale. L’attività elettrica della cellula è dovuta a correnti di ioni che fluiscono dall’interno all’esterno della cellula e viceversa. La generazione del potenziale d’azione (AP) del muscolo cardiaco risulta essere strettamente correlato alla presenza degli ioni potassio, sodio, calcio e cloro, presenti in concentrazioni nettamente differenti tra l’ambiente cellulare ed extracellulare. Variazioni significative delle concentrazioni ioniche a cavallo della membrana comporterebbero una genesi scorretta del potenziale d’azione che potrebbe evolvere in patologie cardiache. Lo scopo è stato quello di stimare il bloccaggio dei canali potassio a seguito della somministrazione di alcuni farmaci antiaritmici attraverso un modello matematico. A questo scopo sono stati esaminati i dati relativi ad un clinical trial che comprendeva ventidue soggetti sani ai quali erano stati somministrati ciclicamente farmaci antiaritmici: Dofetilide, Ranolazina, Chinidina e Verapamil. I soggetti sono stati sottoposti ad un’analisi continua del tracciato elettrocardiografico dal quale sono stati sce1ti 15 istanti di tempo per ogni soggetto dall’immediato post dosaggio fino alla fine delle 24 ore successive. Addizionalmente, per tutti gli istanti scelti sono stati prelevati dei campioni di sangue per l’analisi farmacocinetica. Il vettorcardiogramma (VCG) medio derivato da ogni dieci secondi del segmento ECG è stato ritenuto rappresentativo del tracciato stesso, i suoi valori sperimentali sono stati riportati nel database Physionet. Il VCG medio è stato usato per l’estrazione delle features di caratteristiche della ripolarizzazione precoce ERD30% e ripolarizzazione tardiva TS/A che rappresentano rispettivamente il 30% della durata del ripolarizzazione precoce ed il rapporto tra la pendenza dell’onda T e la sua ampiezza. Nel totale sono state utilizzate un totale di 1320 coppie di ERD30% e TS/A, partizionate e casualmente smistate in due gruppi. Il 50% del database è stato inserito nel training ed utilizzato per la costruzione del modello, mentre il restante 50% utilizzato come testing dataset. L’indice di bloccaggio dei canali hERG del potassio è stato modellato sulla base dell’equazione di regressione lineare: B_ECG (%)= a〖·ERD〗_30 〖+ b·T〗_(S/A)+c〖·ERD〗_(30 )·T_(S/A)+d È stato usato, inoltre, un indice di riferimento plasmatico per quel che riguarda il bloccaggio dei canali potassio BREF(%) ottenuto attraverso l’equazione di Hill. Dall’analisi sono stati ricavati i tre coefficienti a, b, c e l’intercetta d, con i seguenti valori: a = -561.0 s-1 , b= -9.7 s, c = 77.2 e d=138.9 . Ottenendo un coefficiente di correlazione tra BECG(%) e BREF(%) di 0.67(p < 10-81). L’errore stimato era di 11.516.7%. In conclusione, si può affermare che BECG(%) è un indice affidabile per quel che riguarda una stima non invasiva del bloccaggio farmaco-indotto del canali hERG del potassio, indipendente dal bloccaggio degli altri canali ionici concomitante.