Traduzione selettiva degli mRNA mediata da elF4F: approfondimenti nello sviluppo del cancro

Dysregulation of cap-dependent translation, mediated by the eIF4F complex, represents a key mechanism in tumor progression. In this study, the antitumor efficacy of 4EGI-1, an inhibitor of the eIF4E/eIF4G interaction, was evaluated in human U87 glioma cells. In vitro, 4EGI-1 reduces the formation of the eIF4F complex and the translation of oncogenic proteins such as c-Myc, survivin, and cyclins, leading to a marked decrease in cell viability. The compound induces intrinsic apoptosis through Bax activation, depolarization of the mitochondrial membrane potential, decreased ATP synthesis, cytochrome c release, and impairment of mitochondrial Ca²⁺ buffering capacity. In parallel, 4EGI-1 triggers strong endoplasmic reticulum (ER) stress, characterized by ER dilation, increased Ca²⁺ release, PERK phosphorylation, XBP1 splicing, and overexpression of CHOP and GRP-78. Silencing GRP-78 reduces both ER stress and cell death, confirming the central role of this pathway. In vivo, using the U87 xenograft model, 4EGI-1 significantly inhibits tumor growth without evident organ toxicity. Overall, these findings demonstrate that inhibition of eIF4F complex formation by 4EGI-1 exerts potent antitumor activity in gliomas, mediated by the combined induction of mitochondrial and ER-dependent stress, supporting this approach as a potential therapeutic strategy.

La deregolazione della traduzione cap-dipendente, mediata dal complesso eIF4F, rappresenta un meccanismo chiave nella progressione tumorale. In questa tesi è stata valutata l’efficacia antitumorale di 4EGI-1, un inibitore dell’interazione eIF4E/eIF4G, in cellule di glioma umano U87. In vitro, 4EGI-1 riduce la formazione del complesso eIF4F e la traduzione di proteine oncogeniche come c-Myc, survivina e cicline, determinando una marcata riduzione della vitalità cellulare. Il composto induce apoptosi intrinseca attraverso attivazione di Bax, depolarizzazione del potenziale di membrana mitocondriale, diminuzione della sintesi di ATP, rilascio di citocromo c e compromissione della capacità mitocondriale di tamponare il Ca²⁺. Parallelamente, 4EGI-1 promuove un intenso stress del reticolo endoplasmatico, caratterizzato da dilatazione dell’ER, aumento del rilascio di Ca²⁺, fosforilazione di PERK, splicing di XBP1 e sovraespressione di CHOP e GRP-78. Il silenziamento di GRP-78 riduce sia lo stress dell’ER che la morte cellulare, confermando il ruolo centrale di questo pathway. In vivo, nel modello xenotrapiantato U87, 4EGI-1 inibisce significativamente la crescita tumorale senza evidenti tossicità d’organo. Nel complesso, i risultati dimostrano che l’inibizione della formazione del complesso eIF4F tramite 4EGI-1 esercita una forte attività antitumorale nei gliomi, mediata dalla combinazione di stress mitocondriale ed ER-dipendente, proponendo questo approccio come potenziale strategia terapeutica.