"SENESCENZA CELLULARE E NEUROINFIAMMAZIONE: COME L'ACCUMULO DI CELLULE SENESCENTI E L'UTILIZZO DI FARMACI SENOLITICI INFLUENZANO LE MALATTIE NEURODEGENERATIVE"

Cellular aging is a phenomenon caused by the accumulation of senescent cells that develop a factor called ‘SASP’ (Senescence-Associated Secretory Phenotype). This is the main cause of inflammatory responses in stem cells and tissue dysfunction. This paper analyzes how the accumulation of senescent cells in the central nervous system contributes to neuroinflammation and the progression of tauopathies. The PS19 mouse model, which develops tau protein hyperphosphorylation, neurofibrillary aggregates, and cognitive decline, is examined. The aim is to understand whether eliminating senescent microglia and astrocyte cells can reduce the pathology. Studies show that, both with a genetic approach (INK ATTAC + AP20187 model) and with a pharmacological approach (senolytic ABT263), the removal of p16Ink4a+ cells leads to a reduction in gliosis, phosphorylated tau, toxic aggregates, and an improvement in cognitive functions. Total tau does not change, indicating that it is the modification of tau, not its quantity, that drives the disease. These findings suggest that senescent cells create a toxic microenvironment that fuels neurodegeneration. However, it remains to be clarified whether senolytics are safe and effective in humans and what long-term effects they may have in patients.  

L’invecchiamento cellulare è un fenomeno dovuto all’accumulo di cellule senescenti che sviluppano un fattore chiamato ‘SASP’ (Fenotipo Secretorio Associato alla Senescenza). Esso rappresenta il principale responsabile di risposte infiammatorie in cellule staminali e di disfunzioni tissutali. In questo elaborato viene analizzato come l’accumulo di cellule senescenti nel Sistema Nervoso Centrale contribuisca alla neuroinfiammazione e alla progressione delle taupatie. Viene preso in esame il modello murino PS19 che sviluppa iperfosforilazione della proteina tau, aggregati neurofibrillari e declino cognitivo. L’obiettivo è capire se eliminare le cellule senescenti di microglia e astrociti possa ridurre la patologia. Gli studi mostrano che, sia con un approccio genetico (modello INK ATTAC + AP20187) sia con un approccio farmacologico (senolitico ABT263), la rimozione delle cellule p16Ink4a+ porta a una riduzione della gliosi, della tau fosforilata, degli aggregati tossici e a un miglioramento delle funzioni cognitive. La tau totale non cambia: ciò indica che è la modificazione della tau, e non la sua quantità, a guidare la malattia. Questi risultati suggeriscono che le cellule senescenti creano un microambiente tossico che alimenta la neurodegenerazione. Tuttavia, resta ancora da chiarire se i senolitici siano sicuri ed efficaci nell’uomo e quali effetti possano avere a lungo termine nei pazienti.