''Silenziamento genico e terapia cellulare per la rigenerazione neuronale: un approccio integrato nella malattia di Huntington''

Huntington’s disease (HD) is a hereditary neurodegenerative disorder caused by the abnormal expansion of CAG repeats in the Huntingtin (HTT) gene, located on chromosome 4, which leads to the production of an altered protein (mutant huntingtin, mHTT). This protein progressively affects neurons, especially those in the striatum and cerebral cortex, causing the typical triad of effects: motor problems, cognitive decline, and emotional changes. It is transmitted in an autosomal dominant manner, which implies that an affected individual has a 50% chance of passing on the altered copy of the gene and therefore of conceiving children affected by this condition. Currently, there are no cures for HD; current therapeutic strategies focus on alleviating symptoms and on an integrated management through coordinated pharmacological and non-pharmacological approaches to address the various phenotypes of the disease. In addition, since it is caused by a mutation in a single gene, this makes it an excellent candidate for gene treatments; indeed, advanced gene and cell therapy strategies are being actively explored and developed to address the complexities of the disorder and optimize therapeutic outcomes, primarily aimed at reducing the production of the altered protein in order to protect nerve cells and slow the clinical progression of the pathology. This presentation aims to illustrate the importance of current and developing strategies for gene and cell therapy in HD and how their integration could actually represent the best therapeutic solution. Given the complexity of the mechanisms underlying HD, an integrated strategy combining both approaches could pave the way for a more effective method to counter the progression of the disease.

La malattia di Huntington (HD) è un disturbo neurodegenerativo di origine ereditaria provocato dall'espansione anomala di ripetizioni CAG nel gene Huntingtin (HTT), situato sul cromosoma 4, che porta alla produzione di una proteina alterata (huntingtina mutata, mHTT). Questa proteina colpisce progressivamente i neuroni, soprattutto quelli del corpo striato e della corteccia cerebrale, causando la triade di effetti tipici: problemi motori, riduzione cognitiva e cambiamenti emotivi. Si trasmette in modo autosomico dominante, ciò implica che un soggetto affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere la copia alterata del gene e quindi di concepire figli affetti da questa condizione. Attualmente non esistono cure per la HD; le strategie terapeutiche attuali si focalizzano sull’alleviamento dei sintomi e su una gestione integrata mediante approcci farmacologici e non farmacologici coordinati, per affrontare i vari fenotipi della malattia. In aggiunta, essendo causata dalla mutazione di un singolo gene, ciò la rende un ottimo candidato per i trattamenti genici; infatti vengono attivamente esplorate e sviluppate strategie avanzate di terapia genica e cellulare per affrontare le complessità del disturbo e ottimizzare i risultati terapeutici, volti soprattutto a ridurre la produzione della proteina alterata così da salvaguardare le cellule nervose e attenuare l’avanzamento clinico della patologia. Questa presentazione ha l'obiettivo di illustrare l’importanza delle strategie attuali e in via di sviluppo per la terapia genica e cellulare nella HD e come una loro integrazione potrebbe effettivamente essere la soluzione terapeutica migliore. Data la complessità dei meccanismi alla base della HD, una strategia integrata che combini entrambi gli approcci potrebbe aprire la strada ad un metodo più efficace per contrastare la progressione della malattia.