Caratterizzazione fenotipica della SMA in età adulta nell’era delle Disease-Modifying Therapies

5q spinal muscular atrophy (SMA) is a rare autosomal recessive neuromuscular disorder, most commonly caused by biallelic deletion of the gene SMN1 and characterized by progressive degeneration of motor neurons, muscle weakness, and variable functional impairment. In the era of disease-modifying therapies (DMTs), the adult SMA population represents a cohort of particular interest, as it constitutes the last generation that grew up predominantly in the pre-treatment era and provides a unique opportunity to investigate the late natural history of the disease and its phenotypic heterogeneity. The aim of this retrospective cross-sectional observational study was to characterize the clinical, functional, and respiratory phenotype of adult patients with SMA, with particular focus on SMA types II–IV. Data from 30 consecutive adult patients with 5q SMA followed at the Centro Clinico NeMO were analyzed. Demographic, genetic, and clinical-functional data were collected for each patient, including HFMSE, RULM, and MRC scores, the 6-Minute Walk Test in ambulatory subjects, and respiratory function assessed by forced vital capacity percentage predicted (FVC%). The cohort included 10 patients with SMA type II, 17 with SMA type III, and 3 with SMA type IV, with a mean age of 46 years. The analysis revealed marked clinical heterogeneity, particularly among patients with SMA type III, in whom ambulatory individuals coexisted with patients showing severe functional impairment. In patients with SMA type III, age was negatively correlated with motor function, especially with HFMSE scores. However, this relationship appeared non-linear, with relative stability during the early decades of adulthood and a more pronounced decline after the age of 60 years. A similar pattern was observed for respiratory function, which remained relatively preserved until the sixth decade of life and became more severely impaired thereafter. Respiratory function, assessed by FVC%, showed a significant correlation with motor performance measures, particularly RULM, which emerged as the functional scale most strongly associated with respiratory status. Multivariable analysis demonstrated that a model including SMN2 copy number, RULM score, and age explained a substantial proportion of the variance in FVC%. Regarding genotype, patients carrying four copies of SMN2 generally exhibited better functional performance, whereas those with three copies showed the poorest outcomes. However, this finding appeared to be influenced by the phenotypic composition of the cohort, highlighting the loss of linearity in the traditional genotype–phenotype relationship in adulthood. Segmental muscle strength analysis further identified a relatively consistent topographic pattern of involvement, characterized by early and severe weakness of the iliopsoas and quadriceps femoris muscles, followed by extension to other thigh muscle groups and progressive involvement of the upper limbs with advancing age, while the calf muscles remained relatively spared. In conclusion, adult SMA represents a clinically heterogeneous condition that cannot be fully explained by clinical subtype or SMN2 copy number alone. The findings suggest a non-linear disease progression, with a potential inflection point beyond 60 years of age, and support the need for a refined phenotypic characterization of adult SMA in the DMT era. A multidimensional assessment of the adult SMA population is essential to improve clinical monitoring and to accurately interpret the impact of emerging therapeutic strategies.

L'atrofia muscolare spinale 5q (SMA) è una malattia neuromuscolare genetica rara, autosomica recessiva, causata nella maggior parte dei casi dalla delezione biallelica del gene SMN1 e caratterizzata dalla degenerazione progressiva dei motoneuroni, debolezza muscolare e compromissione funzionale variabile. Nell'era delle disease-modifying therapies (DMTs), la popolazione adulta con SMA rappresenta una coorte di particolare interesse, poichè costituisce l'ultima generazione cresciuta prevalentemente in epoca pre-terapeutica e consente di approfondire la storia naturale tardiva della malattia e la sua eterogeneità fenotipica. Il presente studio osservazionale retrospettivo e trasversale ha avuto l'obiettivo di caratterizzare il fenotipo clinico, funzionale e respiratorio della SMA in età adulta, con particolare attenzione alle forme SMA II-IV. Sono stati analizzati i dati di 30 pazienti adulti affetti da SMA 5q consecutivamente afferiti presso il Centro Clinico NeMO di Ancona. Per ciascun paziente sono stati raccolti dati demografici, genetici e clinico-funzionali, includendo le scale HFMSE, RULM, MRC, il 6-Minute Walking Test nei soggetti deambulanti e la funzione respiratoria valutata mediante FVC%. Il campione comprendeva 10 pazienti con SMA II, 17 con SMA III e 3 con SMA IV, con età media di 46 anni. L'analisi ha evidenziato una marcata eterogeneità clinica, soprattutto nei pazienti SMA III, nei quali coesistevano soggetti ancora deambulanti e pazienti con severa compromissione funzionale. Nei pazienti SMA III, l'età correlava negativamente con la funzione motoria, in particolare con il punteggio HFMSE, mostrando tuttavia un andamento non lineare, con relativa stabilita nelle prime decadi dell'età adulta e più evidente peggioramento oltre i 60 anni. Un pattern analogo e stato osservato anche per la funzione respiratoria, che risultava relativamente conservata fino alla sesta decade e successivamente piu compromessa. La funzione respiratoria, valutata mediante FVC%, mostrava una correlazione significativa con i parametri motori, in particolare con la RULM, che si e dimostrata la misura più strettamente associata alla performance respiratoria. L'analisi multivariata ha evidenziato che il modello comprendente numero di copie di SMN2, RULM ed età spiegava una quota rilevante della varianza della FVC%. Per quanto riguarda il genotipo, i pazienti con 4 copie di SMN2 presentavano mediamente performance migliori, mentre il gruppo con 3 copie mostrava i valori peggiori; tale dato appare tuttavia influenzato dalla composizione fenotipica del campione, sottolineando la perdita di linearità della classica relazione genotipo-fenotipo nell'età adulta. L'analisi segmentaria della forza muscolare ha inoltre permesso di delineare un pattern topografico relativamente coerente, caratterizzato da coinvolgimento precoce e severo dell'ileopsoas e del quadricipite femorale, successiva estensione ai compartimenti della coscia e progressivo interessamento degli arti superiori nelle età più avanzate, con relativo risparmio della muscolatura surale. In conclusione, la SMA adulta si configura come una condizione clinicamente eterogenea, non completamente spiegabile dal sottotipo clinico o dal numero di copie di SMN2. I risultati suggeriscono una progressione non lineare della malattia, con possibile punto di flessione oltre i 60 anni, e confermano la necessita di una ridefinizione fenotipica della SMA adulta nell'era delle DMTs. Una caratterizzazione multidimensionale della popolazione adulta appare fondamentale per migliorare il monitoraggio clinico e interpretare correttamente l'impatto delle nuove strategie terapeutiche.