Proteine leganti l’RNA nella ALS e nella FTD: dai meccanismi patogenetici alle prospettive terapeutiche

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are devastating neurodegenerative disor- ders with overlapping clinical, genetic and pathological features. A large body of evidence highlights the critical role of RNA-binding proteins (RBPs) – in particular TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) and Fused in sarcoma (FUS) – in the pathogenesis of these diseases. These RBPs normally regulate various key aspects of RNA metabolism in the nervous system (by assembling into transient biomolecular condensates), but undergo cytoplasmic mislocali- zation and pathological aggregation in ALS and FTD. Furthermore, emerging evidence suggests that RBP-containing aggregates may propagate through the nervous system in a prion-like manner, driving the progression of these neurodegenerative diseases. In this review, we summarize the genetic and neuropathological findings that establish RBP dysfunction as a central theme in ALS and FTD, and discuss the role of disease-associated RBPs in health and dis- ease. Furthermore, we review emerging evidence regarding the prion-like properties of RBP pathology, and explore the downstream mechanisms that drive neurodegeneration. By unraveling the complex role of RBPs in ALS and FTD, we ultimately aim to provide insights into potential avenues for therapeutic intervention in these incurable disorders.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la demenza frontotemporale (FTD) sono devastanti malattie neurodegenerative con caratteristiche cliniche, genetiche e patologiche sovrapponibili. Un ampio insieme di evidenze mette in luce il ruolo cruciale delle proteine leganti l'RNA (RBP), in particolare la proteina legante il DNA TAR 43 (TDP-43) e la Fused in Sarcoma (FUS), nella patogenesi di queste malattie. Queste RBP normalmente regolano vari aspetti chiave del metabolismo dell'RNA nel sistema nervoso (assemblandosi in condensati biomolecolari transitori), ma nella SLA e nella FTD subiscono una rilocalizzazione citoplasmatica e un'aggregazione patologica. Inoltre, prove emergenti suggeriscono che gli aggregati contenenti RBP possano propagarsi attraverso il sistema nervoso in modo simile ai prioni, guidando la progressione di queste malattie neurodegenerative. In questa rassegna, riassumiamo i risultati genetici e neuropatologici che stabiliscono la disfunzione delle RBP come tema centrale nella SLA e nella FTD, e discutiamo il ruolo delle RBP associate alla malattia nella salute e nella patologia. Inoltre, esaminiamo le prove emergenti riguardanti le proprietà simil-prioniche della patologia delle RBP ed esploriamo i meccanismi a valle che guidano la neurodegenerazione. Svelando il complesso ruolo delle RBP nella SLA e nella FTD, il nostro obiettivo finale è fornire spunti su possibili vie di intervento terapeutico per queste malattie attualmente incurabili.