RNA lunghi non codificanti nella staminalità tumorale: dai meccanismi molecolari alle strategie di targeting terapeutico

Long noncoding RNAs (lncRNAs) are transcripts longer than 200 nucleotides that do not encode proteins, but regulate numerous cellular processes through modulation of transcription, chromatin, and RNA and protein activity. In the oncology field, some lncRNAs contribute to the maintenance of cancer stem cells (CSCs), promoting their self-renewal, plasticity, invasiveness and resistance to treatments. Their altered expression can therefore support tumor progression and the onset of recurrences. This report explored three strategies for the therapeutic targeting of lncRNAs. Antisense oligonucleotides (ASOs) bind to the target transcript and promote its degradation; CRISPRi uses an inactivated Cas9 to reduce its transcription without cutting DNA; Cas13d instead acts directly on the RNA already produced. The three technologies differ in mechanism of action, duration of effect, specificity, and mode of administration. Although preclinical studies show promising results, clinical application requires more accurate target selection, reduction of adverse effects, and delivery systems capable of selectively reaching the tumor and CSCs.

I long noncoding RNA (lncRNA) sono trascritti di lunghezza superiore a 200 nucleotidi che non codificano proteine, ma regolano numerosi processi cellulari attraverso la modulazione della trascrizione, della cromatina e dell’attività di RNA e proteine. In ambito oncologico, alcuni lncRNA contribuiscono al mantenimento delle cellule staminali tumorali (CSC), favorendone autorinnovamento, plasticità, invasività e resistenza ai trattamenti. La loro alterata espressione può quindi sostenere la progressione del tumore e la comparsa di recidive. Questa relazione ha approfondito tre strategie per il targeting terapeutico dei lncRNA. Gli oligonucleotidi antisenso (ASO) si legano al trascritto bersaglio e ne favoriscono la degradazione; CRISPRi utilizza una Cas9 inattivata per ridurne la trascrizione senza tagliare il DNA; Cas13d agisce invece direttamente sull’RNA già prodotto. Le tre tecnologie differiscono per meccanismo d’azione, durata dell’effetto, specificità e modalità di somministrazione. Sebbene gli studi preclinici mostrino risultati promettenti, l’applicazione clinica richiede una selezione più accurata dei bersagli, la riduzione degli effetti indesiderati e sistemi di delivery capaci di raggiungere selettivamente il tumore e le CSC.