INVESTIGATION OF UNSUPERVISED MACHINE LEARNING-BASED TECHNIQUES FOR THE CLUSTERING OF NEURODEGENERATIVE DEMENTIAS BASING ON NEUROPSYCHOLOGICAL TESTS

Neurodegenerative dementias are characterized by substantial heterogeneity in cognitive, functional and behavioural manifestations. Although clinical diagnoses provide an essential framework for classification, patients sharing the same diagnosis may differ markedly, while overlapping phenotypes may occur across disorders. Neuropsychological assessment captures multiple dimensions of cognitive functioning, and unsupervised machine-learning methods can investigate whether clinically meaningful patient structure emerges directly from these data without using diagnostic labels during model development. This study investigated whether a real-world cohort of patients with cognitive impairment and neurodegenerative disorders spontaneously organized into data-driven groups corresponding to established clinical diagnoses, and whether alternative cross-diagnostic structures could be identified. Two anonymized clinical databases collected by Ospedali Riuniti di Ancona were harmonized and integrated. After clinical selection, quality control and patient-level missingness filtering, 969 patients from nine diagnostic categories were retained: Subjective Cognitive Decline (SCD), Mild Cognitive Impairment (MCI), Alzheimer’s Disease (AD), Frontotemporal Dementia (FTD), Primary Progressive Aphasia (PPA), Corticobasal Degeneration (CBD), Progressive Supranuclear Palsy (PSP), Lewy Body Dementia (LBD) and Posterior Cortical Atrophy (PCA). The final analytical matrix included 37 standardized demographic, neuropsychological, functional, neuropsychiatric and selected biochemical features. Missing data were handled through an empirically validated k-nearest-neighbour (kNN) procedure for variables with up to 30% missingness and median imputation for variables with 30–50% missingness. K-means clustering was used as the primary method and complemented for comparison by Ward hierarchical clustering, Gaussian Mixture Models (GMMs) and Density-Based Spatial Clustering of Applications with Noise (DBSCAN). The clinically motivated nine-cluster K-means solution did not reproduce the nine diagnoses as clearly separated groups, showing a purity of 58.5% and an Adjusted Rand Index (ARI) of 0.1599. By contrast, the two-cluster K-means solution showed the strongest internal separation, with a mean silhouette of 0.1897 versus 0.0953 for k = 9. This broader partition reflected a cross-diagnostic gradient of overall impairment: one group showed lower cognitive performance, reduced functional independence and greater neuropsychiatric burden, whereas the other showed comparatively preserved profiles. A complete-case sensitivity analysis on 105 fully observed patients yielded higher diagnostic agreement, particularly for the two-cluster solution (ARI = 0.4091), supporting the importance of complete and high-quality input data, although the reduced and diagnostically unbalanced subset limits generalizability. Overall, the findings indicate that the available quantitative clinical data describe a heterogeneous and partially continuous patient structure rather than nine sharply separated diagnostic groups. Unsupervised machine learning may therefore provide a complementary tool for characterizing clinically relevant patient profiles, but it should not replace clinical diagnosis, which also relies on qualitative neuropsychological observations, medical history, disease progression, neurological examination and multimodal biological information.

Le demenze neurodegenerative sono caratterizzate da una marcata eterogeneità nelle manifestazioni cognitive, funzionali e comportamentali. Sebbene le diagnosi cliniche rappresentino un quadro di riferimento essenziale per la classificazione, pazienti con la stessa diagnosi possono presentare livelli e profili di compromissione molto diversi, mentre fenotipi parzialmente sovrapponibili possono comparire in patologie differenti. La valutazione neuropsicologica consente di descrivere diverse dimensioni del funzionamento cognitivo e i metodi di machine learning non supervisionato permettono di indagare se una struttura clinicamente significativa dei pazienti emerga direttamente dai dati, senza utilizzare le etichette diagnostiche durante lo sviluppo del modello. Questo studio ha valutato se una coorte real-world di pazienti con disturbo cognitivo e patologie neurodegenerative si organizzasse spontaneamente in gruppi data-driven corrispondenti alle diagnosi cliniche consolidate e se potessero emergere strutture alternative trasversali alle categorie diagnostiche. Due database clinici anonimizzati raccolti presso gli Ospedali Riuniti di Ancona sono stati armonizzati e integrati. Dopo selezione clinica, controllo di qualità e filtraggio dei pazienti in base alla quantità di dati mancanti, sono stati inclusi 969 pazienti appartenenti a nove categorie diagnostiche: Disturbo Cognitivo Soggettivo (SCD), Mild Cognitive Impairment (MCI), Malattia di Alzheimer (AD), Demenza Frontotemporale (FTD), Afasia Progressiva Primaria (PPA), Degenerazione Corticobasale (CBD), Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP), Demenza a Corpi di Lewy (LBD) e Atrofia Corticale Posteriore (PCA). La matrice analitica finale comprendeva 37 variabili standardizzate demografiche, neuropsicologiche, funzionali, neuropsichiatriche e biochimiche selezionate. I dati mancanti sono stati gestiti mediante una procedura k-nearest-neighbour (kNN) validata empiricamente per le variabili con missingness fino al 30% e mediante imputazione con la mediana per le variabili con missingness compresa tra il 30% e il 50%. Il K-means è stato utilizzato come metodo principale di clustering ed è stato affiancato per confronto dal clustering gerarchico di Ward, dai Gaussian Mixture Models (GMM) e dal Density-Based Spatial Clustering of Applications with Noise (DBSCAN). La soluzione K-means a nove cluster, motivata clinicamente, non ha riprodotto le nove diagnosi come gruppi nettamente separati, mostrando una purity del 58,5% e un Adjusted Rand Index (ARI) di 0,1599. Al contrario, la soluzione K-means a due cluster ha mostrato la migliore separazione interna, con una silhouette media di 0,1897 rispetto a 0,0953 per k = 9. Questa partizione più ampia rifletteva un gradiente trasversale di compromissione globale: un gruppo mostrava prestazioni cognitive inferiori, minore indipendenza funzionale e maggiore carico neuropsichiatrico, mentre l’altro presentava profili relativamente più preservati. Un’analisi di sensibilità sui 105 pazienti con dati completi per tutte le 37 variabili ha mostrato una maggiore concordanza con le diagnosi cliniche, in particolare per la soluzione a due cluster (ARI = 0,4091), sottolineando l’importanza di dati di input completi e di alta qualità, pur con il limite di una ridotta numerosità e di una composizione diagnostica non bilanciata, che ne limita la generalizzabilità. Nel complesso, i risultati indicano che i dati clinici quantitativi disponibili descrivono una struttura dei pazienti eterogenea e parzialmente continua, piuttosto che nove gruppi diagnostici nettamente separati. Il machine learning non supervisionato può quindi rappresentare uno strumento complementare per caratterizzare profili clinicamente rilevanti, ma non deve sostituire la diagnosi clinica, che integra anche osservazioni neuropsicologiche qualitative, anamnesi, progressione della malattia, esame neurologico e informazioni biologiche multimodali.