MECCANISMO D'AZIONE DEI CHINOLONI E MECCANISMI DI RESISTENZA NEI BATTERI GRAM-POSITIVI E GRAM-NEGATIVI

Quinolone antibiotics represent one of the most important classes of anti-infective agents and, although still clinically valuable, their use has been compromised by the increasing emergence of resistant strains, which has become a prevalent clinical problem. Quinolones act by inhibiting the activity of DNA gyrase and topoisomerase IV – two essential bacterial enzymes that modulate the chromosomal supercoiling required for critical nucleic acid processes. The acquisition of quinolone resistance is recognized to be multifactorial and complex. The main resistance mechanism consists of one or a combination of target-site gene mutations that alter the drug-binding affinity of target enzymes. However, other mechanisms such as mutations that lead to reduced intracellular drug concentrations, by either decreased uptake or increased efflux, and plasmid-encoded resistance genes producing either target protection proteins, drug-modifying enzymes or multidrug efflux pumps are known to contribute additively to quinolone resistance. The understanding of these different resistance mechanisms has improved significantly in recent years; however, many details remain to be clarified and the contribution of less-studied mechanisms still needs to be better elucidated in order to fully understand this phenotype.

Gli antibiotici chinolonici rappresentano una delle classi più importanti di agenti anti-infettivi e il loro utilizzo, sebbene ancora clinicamente valido, è stato compromesso dalla crescente comparsa di ceppi resistenti, divenendo un problema clinico molto diffuso. I chinoloni agiscono inibendo l’attività della DNA girasi e della topoisomerasi IV, due essenziali enzimi batterici che modulano il superavvolgimento cromosomico richiesto per i processi critici degli acidi nucleici. L’acquisizione della resistenza ai chinoloni è riconosciuta come multifattoriale e complessa. Il principale meccanismo di resistenza consiste in una, o in una combinazione, di mutazioni geniche del sito bersaglio che alterano l’affinità di legame degli enzimi bersaglio. Tuttavia, è noto che altri meccanismi contribuiscono in modo additivo alla resistenza ai chinoloni. Tra questi vi sono le mutazioni che portano ad una riduzione delle concentrazioni intracellulari di farmaco, mediante una diminuzione dell’assorbimento o un aumento dell’efflusso di antibiotico. Anche geni di resistenza plasmidici che codificano: i) proteine di protezione bersaglio, ii) enzimi in grado di modificare il farmaco o iii) pompe di efflusso a molteplicità di substrato possono rappresentare ulteriori meccanismi di resistenza ai chinoloni. La comprensione di questi diversi meccanismi di resistenza è migliorata notevolmente negli ultimi anni; tuttavia, molti dettagli restano ancora da chiarire e il contributo di meccanismi meno studiati deve ancora essere chiarito maggiormente per comprendere appieno questo fenotipo.