LO SVILUPPO DI PICCOLE MOLECOLE ANALOGHE ALL' ANGIOTENSINA IV PER IL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE DI ALZHEIMER E PARKINSON

Alzheimers (AD) and Parkinsons (PD) diseases are neurodegenerative diseases presently without effective drug treatments. AD is characterized by general cognitive impairment, difficulties with memory consolidation and retrieval, and with advanced stages episodes of agitation and anger. AD is increasing in frequency as life expectancy increases. Present FDA approved medications do little to slow disease progression and none address the underlying progressive loss of synaptic connections and neurons. New drug design approaches are needed beyond cholinesterase inhibitors and N-methyl-Daspartate receptor antagonists. Patients with PD experience the symptomatic triad of bradykinesis, tremor-at-rest, and rigidity with the possibility of additional non-motor symptoms including sleep disturbances, depression, dementia, and autonomic nervous system failure. This review summarizes available information regarding the role of the brain reninangiotensin system (RAS) in learning and memory and motor functions, with particular emphasis on research results suggesting a link between angiotensin IV (AngIV) interacting with the AT4 receptor subtype. Currently there is controversy over the identity of this AT4 receptor protein. Albiston and colleagues have offered convincing evidence that it is the insulin-regulated aminopeptidase (IRAP). Recently members of our laboratory have presented evidence that the brain AngIV/AT4 receptor system coincides with the brain hepatocyte growth factor/c- Met receptor system. In an effort to resolve this issue we have synthesized a number of small molecule AngIV-based compounds that are metabolically stable, penetrate the bloodbrain barrier, and facilitate compromised memory and motor systems. These research efforts are described along with details concerning a recently synthesized molecule, Dihexa that shows promise in overcoming memory and motor dysfunctions by augmenting synaptic connectivity via the formation of new functional synapses.

La malattia di Alzheimer e la malattia di Parkinson sono malattie neurodegenerative che, attualmente, non dispongono di farmaci o terapie risolutive. LAlzheimer è caratterizzato da danno cognitivo generale, difficoltà nel consolidamento e nel recupero della memoria e, in fasi avanzate, episodi di agitazione e rabbia. Laumento dellaspettativa di vita riscontrato negli ultimi decenni ha portato anche ad una crescita dellincidenza della malattia. Attualmente la FDA (U.S. Food and Drug Administration) ha approvato farmaci che si limitano a rallentare la progressione della malattia, ma nessuno di questi è in grado di fermare la graduale perdita di connessioni sinaptiche e neuroni. Sono necessari nuovi approcci alla progettazione di farmaci che vadano oltre gli inibitori della colinesterasi e agli antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato. I pazienti con la malattia di Parkinson sperimentano la triade sintomatica della bradicinesia, tremore a riposo e rigidità, con possibilità di ulteriori sintomi non motori compresi disturbi del sonno, depressione, demenza e insufficienza del sistema nervoso autonomo. Il morbo di Parkinson dispone di un solo farmaco efficace che, come accade per la malattia di Alzheimer, si limita a ridurre il decorso della suddetta malattia neurodegenerativa. Larticolo The development of small molecule angiotensin IV analogs to treat Alzheimers and Parkinsons disease (di Jonh W.Wright, Leen H.Kawas e Joseph W.Harding ) preso in esame nella presente tesi di laurea, riassume le informazioni disponibili riguardo il ruolo del Sistema-Renina-Angiotensina cerebrale nellapprendimento, nella memoria e nelle funzioni motorie, con particolare attenzione ai risultati della ricerca che suggeriscono un collegamento tra lAngiotensina IV e il recettore AT4. Al giorno doggi ci sono controversie riguardo lidentità del recettore proteico AT4. Albiston e colleghi hanno presentato prove convincenti che si tratta della aminopeptidasi insulina-regolata (IRAP). Recentemente, è stato evidenziato come il sistema del recettore del cervello AngIV/AT4 coincida con il sistema del fattore di crescita degli epatociti cerebrali/c-Met. Nel tentativo di risolvere questo problema, John W. Wright et al. hanno sintetizzato un certo numero di piccole molecole basate sullAngiotensina IV che sono metabolicamente stabili, penetrano la barriera ematoencefalica e facilitano il recupero della memoria compromessa e del sistema motorio. Di seguito sono esposti i dettagli di questa ricerca e si descrive in particolare una molecola recentemente sintetizzata, Dihexa, che risulta promettente nel superamento delle disfunzioni della memoria e di quelle motorie aumentando la connettività sinaptica per mezzo della formazione di nuove sinapsi funzionali.