NUOVI DERIVATI DI α-IDRAZIDOACIDI AD ATTIVITA' ANTIBATTERICA

The thesis is focused on the biological activity of amphiphilic derivatives of α-hydrazidoacids: this new class of peptidomimetics has an antimicrobial activity, and acts mainly on the bacterial membrane. During the thesis I helped synthesize and test 15 new monomeric derivatives of α-hydrazidoacids, with an economical, fast and high yield synthesis method. All the derivatives have a hydrophilic and two hydrophobic groups: the polar portion of the molecule is given by a glycine, which provides a positive net charge. The hydrophobic groups R1 and R2, on the other hand, have various structures. For the newly synthesized compounds, antimicrobial activity, haemolytic activity and global lipophilicity were evaluated. Antimicrobial activity was tested on S. aureus (Gram-positive) and E. coli (Gram-negative) strains. Heparinized human erythrocytes in PBS buffer were used for hemolytic activity. The therapeutic index of each compound was calculed from the hemolysis percentage. Global lipophilicity was finally measured by RT-HPLC. From the results obtained it was found that some of the newly synthesized compounds have excellent MICs both towards S. aureus and E. coli, comparable with the best examples reported in literature. It has also been shown that antimicrobial activity is closely related to the overall lipophilicity of the molecule: compounds with medium-sized R groups exhibited the greatest antimicrobial activity against both bacterial strains. The hemolytic activity tests then showed that the compounds with the best MIC values also have the widest therapeutic windows.

Argomento della tesi è l'attività biologica di derivati anfifilici degli α-idrazidoacidi: si tratta di una nuova classe di peptidomimetici con attività antimicrobica, che agisce principalmente a livello della membrana batterica. Nel corso della tesi ho contribuito a sintetizzare e testare 15 nuovi derivati monomerici di α-idrazidoacidi, con un metodo di sintesi economico, veloce e ad alte rese. I derivati possiedono tutti un gruppo idrofilico e due gruppi idrofobici: la porzione polare della molecola è data da una glicina, che conferisce una carica netta positiva. I gruppi idrofobici R1 ed R2, invece, sono di varia natura. Per i nuovi composti sintetizzati sono state valutate l'attività antimicrobica, l'attività emolitica e la lipofilicità globale. L'attività antimicrobica è stata testata su ceppi di S. aureus (Gram-positivo) ed E. coli (Gram-negativo). Per l'attività emolitica, invece, sono stati usati eritrociti umani eparinizzati in tampone PBS. Dalla percentuale di emolisi è stato ricavato l'indice terapeutico di ogni composto. La lipofilicità globale è stata infine misurata tramite RT-HPLC. Dai risultati ottenuti è emerso che alcuni dei composti di nuova sintesi hanno delle ottime MIC sia verso S. aureus che E. coli, confrontabili con i migliori esempi riportati in letteratura. E' stato anche dimostrato che l'attività antimicrobica è strettamente correlata alla lipofilicità complessiva della molecola: i composti con gruppi R di medie dimensioni hanno manifestato la maggiore attività antimicrobica nei confronti di entrambi i ceppi batterici. I test di attività emolitica hanno poi mostrato che i composti che presentano i migliori valori di MIC possiedono anche le finestre terapeutiche più ampie.