Regolazione Endogena della Sintesi di Colesterolo

Il colesterolo è una molecola organica appartenente alla sottoclasse dei lipidi denominati steroidi. Nella fisiologia dell’organismo svolge alcune funzioni fisiologiche di fondamentale importanza, ma un suo accumulo eccessivo può risultare tossico. Può essere assunto tramite la dieta (esogeno) o può essere prodotto dal nostro corpo (endogeno). In questa trattazione ci concentreremo sulla sintesi endogena del colesterolo e sui particolari meccanismi di regolazione che vi sono alla base di tale sintesi, per comprendere come agiscono le statine in questi processi regolativi. Porremmo in essere alcune scoperte recenti per discutere poi in conclusione se, e come, è possibile migliorare o addirittura sostituire, il farmaco oggi utilizzato per la cura all’ipercolesterolemia. La sintesi endogena del colesterolo si basa su una via che è controllata da un enzima, presente nelle membrane del RE, che ne limita la velocità, l’HMG CoA reduttasi. La regolazione di questo enzima avviene sia a livello trascrizionale (e qui vanno ad agire le statine) che a livello post-trascrizionale. Per quanto riguarda il primo caso sappiamo che, a basse concentrazioni di steroli, dei fattori di trascrizione (SREBP) vengono attivati da una proteina associata al RE (Scap) per poi maturare nel Golgi e arrivare nel nucleo dove, attivano un «gene target» che porta alla sintesi della reduttasi e di altre proteine che sono coinvolte in una maggior sintesi ed assorbimento di steroli. Quando però queste molecole aumentano, delle proteine chiamate Insig interagiscono con Scap e non permettono la maturazione di SREBP, silenziando quindi il gene. Insig interagisce anche con la reduttasi, a livello post-trascrizionale, portando l’enzima incontro ad ubiquitinazione e successiva degradazione da parte dei proteasomi 26S. E’ stato sorprendentemente visto che gli ossisteroli aumentano la degradazione della reduttasi e, la ricerca di regolatori endogeni, unito alla conoscenza del fatto che la via biosintetica richiede molto O2, ha portato alla scoperta che alcuni intermedi metilati del colesterolo, come il lanosterolo, sono in grado di accelerare la degradazione della proteina, senza intaccare la regolazione trascrizionale. A tale proposito si sta cercando di migliorare l’efficacia delle statine. Queste molecole, infatti, andando ad inibire Scap-SREBP e portando a degradazione la reduttasi, rompono il delicato meccanismo di regolazione. La cellula risponde quindi aumentando la sintesi di reduttasi, il che attenua in parte quello che è l’effetto del farmaco. Trovare molecole, come il lanosterolo, che agiscono in fase post-trascrizionale, potrebbe aprire la strada per ottenere medicinali ancora più efficaci nella cura all’ipercolesterolemia.