L'autofagia media lo stress e l'infiammazione del RE in tumori gastrici relativi all'Helicobacter pylori

Autophagy is a cellular degradation mechanism, which is triggered by the bacterium Helicobacter pylori. A single nucleotide polymorphism (SNP) in the autophagy gene ATG16L1 (rs2241880, G-allele) has been shown to dysregulate autophagy and increase intestinal endoplasmic reticulum (ER) stress. Here, we investigate the role of this SNP in H. pylori-mediated gastric carcinogenesis and its molecular pathways. ATG16L1 rs2241880 was genotyped in subjects from different ethnic cohorts (Dutch and Australian) presenting with gastric (pre)malignant lesions of various severity. Expression of GRP78 (a marker for ER stress) was assessed in gastric tissues. The effect of ATG16L1 rs2241880 on H. pylori-mediated ER stress and pro-inflammatory cytokine induction was investigated in organoids and CRISPR/Cas9 modifed cell lines. Development of gastric cancer was associated with the ATG16L1 rs2241880 G-allele. Intestinal metaplastic cells in gastric tissue of patients showed increased levels of ER-stress. In vitro models showed that H. pylori increases autophagy while reducing ER stress, which appeared partly mediated by the ATG16L1 rs2241880 genotype. H. pylori-induced IL-8 production was increased while TNF-α production was decreased, in cells homozygous for the G-allele. The ATG16L1 rs2241880 G-allele is associated with progression of gastric premalignant lesions and cancer. Modulation of H. pylori-induced ER stress pathways and pro-inflammatory mediators by ATG16L1 rs2441880 may underlie this increased risk.

L'autofagia è un meccanismo di degradazione cellulare innescato dal batterio Helicobacter pylori. È stato dimostrato che un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) nel gene dell'autofagia ATG16L1 (rs2241880, allele G) disregola l'autofagia e aumenta lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) intestinale. Qui indaghiamo il ruolo di questo SNP nella carcinogenesi gastrica mediata da H. pylori e le sue vie molecolari. ATG16L1 rs2241880 è stato genotipizzato in soggetti di diverse coorti etniche (olandesi e australiane) che presentavano lesioni gastriche (pre)maligne di varia gravità. L'espressione di GRP78 (un marcatore dello stress ER) è stata valutata nei tessuti gastrici. L'effetto di ATG16L1 rs2241880 sullo stress ER mediato da H. pylori e sull'induzione di citochine pro-infiammatorie è stato studiato in organoidi e linee cellulari modificate con CRISPR/Cas9. Lo sviluppo del cancro gastrico è stato associato all'allele G di ATG16L1 rs2241880. Le cellule metaplastiche intestinali nel tessuto gastrico dei pazienti hanno mostrato un aumento dei livelli di ER-stress. Modelli in vitro hanno dimostrato che l'H. pylori aumenta l'autofagia riducendo lo stress ER, che sembra in parte mediato dal genotipo ATG16L1 rs2241880. La produzione di IL-8 indotta dall'H. pylori è aumentata, mentre la produzione di TNF-α è diminuita, nelle cellule omozigoti per l'allele G. L'allele G di ATG16L1 rs2241880 è associato alla progressione delle lesioni premaligne e del cancro gastrico. La modulazione delle vie di stress del RE indotte dall'H. pylori e dei mediatori pro-infiammatori da parte di ATG16L1 rs2441880 può essere alla base di questo aumento del rischio.