L'oncogene KRAS e il microambiente tumorale: prospettive terapeutiche.

Mutations of the kras proto-oncogene and its protein product are now considered responsible in many cases for the onset of pancreatic, colon and lung cancer, underlining its influence on the entire panorama of tumors. Among the best known mutations are G12D, G12V, G12R for pancreas, G13D, G12D, G12V for colon, G12C, G12V and G12D for lung cancer. Studies and research have been conducted in order to better understand the relationship between the mutations of the kras gene and the microenvironment that develops in the areas of the organ affected by the tumor. In particular, current data suggest that all the cells affected by the tumor mutation and the neighboring cells that are affected by intercellular communication based on mediators and effective molecules such as cytokines, transcription factors, but also intracellular kinases are important. These, activated by specific ligand-receptor interactions, influence the regulation of genetic expression, considered to be the basis of proliferation, differentiation and tumor progression phenomena, contributing to delineating a "tumor microenvironment" that characterizes these tumors. The object of study is above all the modulation capacity of the tumor considered both pro-inflammatory and anti-inflammatory. It should be underlined that there is a frequent tendency towards anti-inflammatory action with important repercussions at the level of the immune system, due to the production of effectors and activation of silencing mechanisms of lymphocytes, inflammatory macrophages, and other components with which the tumor promotes its growth. Understanding how these mechanisms favor the establishment of a microenvironment and anti-inflammatory modulation is of fundamental importance to allow the development of efficient therapies to treat these pathologies. A revolutionary approach seems to be linked to immunotherapy and the use of combined therapies, based on the training of immune cells to recognize the tumor, so that lymphocytes and antibodies can act by eliminating the mutated cells. However, these therapeutic approaches do not always seem to provide satisfactory results, and especially not for all cases of cancer of these organs. Therefore, a better understanding of how these intercommunication events occur is needed.

Mutazioni del proto-oncogene kras e del suo prodotto proteico sono oggi considerate responsabili in molti casi dell’insorgenza di cancro a pancreas, colon e polmoni,rimarcando la sua influenza sull’intero panorama dei tumori. Tra le mutazioni più note G12D, G12V, G12R per pancreas, G13D, G12D, G12V per il colon, G12C, G12V e G12D per cancro ai polmoni. Studi e ricerche sono state condotte al fine di comprendere meglio la relazione tra le mutazioni del gene kras e il microambiente che si viene a sviluppare nei territori dell’organo interessato dal tumore. In particolare, dati attuali suggeriscono che importanti sono tutte le cellule interessate dalla mutazione tumorale e le cellule limitrofe che risentono di quella che è una comunicazione intercellulare basata su mediatori e molecole effettrici come citochine, fattori di trascrizione, ma anche chinasi intracellulari. Queste, attivate da specifiche interazioni ligando-recettore, influenzano la regolazione dell’espressione genica, considerata alla base di fenomeni di proliferazione, differenziamento e progressione tumorale, contribuendo a delineare un «microambiente tumorale» che caratterizza questi tumori. Oggetto di studio è soprattutto la capacità di modulazione del tumore considerata sia pro-infiammatoria che antinfiammatoria. Si sottolinea che frequente è la tendenza all’azione antinfiammatoria con ricadute importanti a livello del sistema immunitario, a causa della produzione di effettori e attivazione di meccanismi di silenziamento di linfociti, macrofagi infiammatori, e altre componenti con cui il tumore promuove la sua crescita. La comprensione di come questi meccanismi favoriscano l’instaurarsi di un microambiente a modulazione antinfiammatoria è di fondamentale importanza per consentire la messa a punto di terapie efficienti per curare queste patologie. Un approccio rivoluzionario sembra essere quello legato alla immunoterapia e all’uso di terapie combinate, basate sull’addestramento di cellule immunitarie al riconoscimento del tumore, affinché linfociti e anticorpi possano agire eliminando cellule mutate. Tuttavia, non sempre, e specialmente non per tutti i casi di cancro a questi organi, tali approcci terapeutici sembrano fornire risultati soddisfacenti, per questo è necessaria una migliore comprensione di come avvengano questi eventi di intercomunicazione.