Carcinoma del polmone non a piccole cellule: meccanismi di resistenza acquisita agli EGFR-TKI

Il carcinoma non a piccole cellule del polmone rappresenta la prima neoplasia per incidenza e mortalità globale. La sua prevalenza e resistenza alle attuali terapie convenzionali (chirurgiche e non), spinge molto la ricerca a indagare terapie target sempre più sartoriali. Uno dei target più studiati e di maggiore interesse clinico è la tirosin-chinasi EGFR. Attualmente si hanno a disposizione 4 generazioni di inibitori di questo recettore ma ognuno di questi ha mostrato quasi inevitabilmente lo sviluppo di resistenza farmacologica. È di fondamentale importanza quindi comprendere i meccanismi sottostanti a questo processo e di conseguenza sviluppare nuove molecole in grado di bypassare queste resistenze. Molecola cardine implicata in questo processo sembrerebbe la metil-transferasi NNMT, la quale attraverso la creazione di un feedback positivo coinvolgente EGR1, è in grado di alterare lo stato di metilazione della cromatina, inducendo quindi modifiche epigenetiche, nelle cellule neoplastiche con conseguente resistenza farmacologica agli EGFR-TKIs. NNMT sembrerebbe inoltre aumentare i livelli di espressione dell’aldeide deidrogenasi ALDH3A1, enzima fondamentale nella captazione di glucosio, nella glicolisi e nella conseguente produzione di acido lattico. Ed è proprio questo accumulo intracellulare di acido lattico che induce un ulteriore meccanismo di resistenza: la lattilazione istonica. Questi dati ci pongono quindi un’importante domanda: possono essere gli inibitori di NNMT la nuova classe di farmaci che potrà permettere di oltrepassare il muro della resistenza agli EGFR-TKIs?