Correlazione tra parametri ecografici e proteine liquorali nei pazienti affetti da Alzheimer

Introduction: The traditional dichotomous model between neurodegenerative and vascular dementia has been progressively replaced by the mixed pathology model and the concept of the "neurovasculome"; this concept highlights the complex interaction between micro- and macro-vascular brain damage, aging, and molecular markers of Alzheimer's disease (AD) along the pathological continuum, from mild cognitive impairment (MCI) to overt dementia. Objectives: To evaluate the associations between systemic and carotid vascular burden (cardiovascular risk factors, intima-media thickness IMT, percentage carotid burden/plaque index IP) and characteristic cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers (T-tau, P-tau, Aβ40, Aβ42, and Aβ42/40 ratio). Materials and Methods: A cross-sectional observational study was conducted on a clinical cohort of 113 subjects (median age 72 years, 51.3% women) attending the Neuropsychology service of the AOU delle Marche for cognitive disorders, divided into MCI (23.0%), AD (45.1%), and controls/other diagnoses (31.9%). Main vascular risk factors were evaluated (arterial hypertension 50.4%, hypercholesterolemia 52.2%, smoking 22.1%, diabetes 17.7%) along with carotid ultrasound parameters (IMT and IP). CSF biomarkers (available in 108/113 patients) were correlated with vascular variables using Spearman coefficients, non-parametric tests, and multivariate linear regression models adjusted for age, sex, and clinical diagnosis, with correction for multiple comparisons (Benjamini–Hochberg FDR) and sensitivity analyses for APOE ε4 where applicable. Results: Cumulative number of vascular risk factors and maximum bilateral IMT showed no significant associations with CSF AD biomarkers. Carotid burden index (IP) demonstrated a nominal inverse correlation with CSF levels of Aβ42 (ρ = −0.229; p = 0.025), with significantly lower Aβ42 concentrations in subjects with IP > 0 compared to IP = 0 (median 624.1 vs 795.8 pg/mL; p = 0.016). However, none of the vascular associations retained statistical significance after FDR correction and in multivariate models adjusted for age, sex, and diagnostic group, in which IP showed only a trend toward Aβ42 reduction (−17.5% in the presence of IP > 0; p = 0.062; p_FDR = 0.475). Conclusions: Traditional vascular risk factors and carotid IMT do not show direct and robust relationships with CSF molecular biomarkers of Alzheimer's pathology. Carotid burden expressed by IP represents a modest signal toward a more pathological amyloid phenotype (Aβ42 reduction), which is not independent after statistical adjustments and multiple comparison corrections. The results support a model in which vascular pathology and molecular neurodegeneration represent complementary but non-overlapping pathophysiological dimensions, requiring an integrated and side-by-side characterization in clinical practice.

Introduzione: Il tradizionale modello dicotomico tra demenza neurodegenerativa e vascolare è stato progressivamente superato a favore del modello di patologia mista e del concetto di "neurovasculome"; con tale concetto si evidenzia la complessa interazione tra danno micro e macro-vascolare cerebrale, invecchiamento e marcatori molecolari della malattia di Alzheimer (AD) lungo decorso patologico, dal decadimento cognitivo lieve (MCI) alla demenza conclamata. Obiettivi: Valutare le associazioni tra il carico vascolare sistemico e carotideo (fattori di rischio cardiovascolare, spessore medio-intimale IMT, indice percentuale di burden/placca carotidea IP) e i biomarcatori liquorali caratteristici (T-tau, P-tau, Aβ40, Aβ42 e rapporto Aβ42/40). Materiali e Metodi: È stato condotto uno studio osservazionale trasversale su una coorte clinica di 113 soggetti (età mediana 72 anni, 51,3% donne) afferenti al servizio di Neuropsicologia dell'AOU delle Marche per disturbi cognitivi, suddivisi in MCI (23,0%), AD (45,1%) e controlli/altre diagnosi (31,9%). Sono stati valutati i principali fattori di rischio vascolare (ipertensione arteriosa 50,4%, ipercolesterolemia 52,2%, fumo 22,1%, diabete 17,7%) e i parametri ecografici carotidei (IMT e IP). I biomarcatori liquorali (disponibili in 108/113 pazienti) sono stati correlati con le variabili vascolari mediante coefficienti di Spearman, test non parametrici e modelli di regressione lineare multivariata aggiustati per età, sesso e diagnosi clinica, con correzione per confronti multipli (Benjamini–Hochberg FDR) ed eventuali analisi di sensibilità per APOE ε4. Risultati: Il numero cumulativo di fattori di rischio vascolare e l'IMT massimo bilaterale non hanno mostrato associazioni significative con i biomarcatori liquorali dell'AD. L'indice di burden carotideo (IP) ha evidenziato una correlazione inversa nominale con i livelli liquorali di Aβ42 (ρ = −0,229; p = 0,025), con concentrazioni di Aβ42 significativamente inferiori nei soggetti con IP > 0 rispetto a IP = 0 (mediana 624,1 vs 795,8 pg/mL; p = 0,016). Tuttavia, nessuna delle associazioni vascolari ha mantenuto la significatività statistica dopo correzione FDR e nei modelli multivariati aggiustati per età, sesso e gruppo diagnostico, nei quali l'IP ha mostrato unicamente una tendenza verso la riduzione di Aβ42 (−17,5% in presenza di IP > 0; p = 0,062; p_FDR = 0,475). Conclusioni: I fattori di rischio vascolare tradizionali e l'IMT carotideo non mostrano relazioni dirette e robuste con i biomarcatori molecolari liquorali della patologia di Alzheimer. Il burden carotideo espresso dall'IP rappresenta un segnale modesto verso un fenotipo amiloide più patologico (riduzione di Aβ42), non indipendente dopo aggiustamenti statistici e correzioni per confronti multipli. I risultati supportano un modello in cui patologia vascolare e neurodegenerazione molecolare rappresentano dimensioni patofisiologiche complementari ma non sovrapponibili, le quali richiedono una caratterizzazione integrata e affiancata nella pratica clinica.