Nella patogenesi dell’atassia spinocerebellare di tipo III, la scarsa efficienza della via di riparazione del DNA per giunzione non omologa delle estremità è collegata alla riparazione dei geni trascritti

L'atassia spinocerebellare di tipo 3 (SCA3) è una malattia neurodegenerativa ereditaria dominante causata dall'espansione ripetuta CAG nel gene ATXN3. ATXN3 è un gene avente funzione di deubiquitinasi e tramite topi knockout ATXN3 si è osservata l'abbondante presenza di proteine ubiquitinate, inoltre è coinvolto nel meccanismo di riparazione C-NHEJ privo di errori mediato da PNKP.  Le cellule aventi ATXN3 mutante o assente bloccano l'attività del polinucleotide chinasi 3′-fosfatasi (PNKP), riducendo così la trascrizione e la riparazione nei geni trascritti. Questo venne dimostrato osservando l'attività di PNKP in estratti nucleari nel cervelletto umano e nel tronco cerebrale. In condizioni fisiologiche ATXN3 si associa con l'RNA polimerasi II (RNAP II), le proteine del meccanismo di riparazione C-NHEJ, tra cui PNKP, dimostrato tramite una coimmunoprecipitazione, e tramite l'immunoprecipitazione della cromatina si provò anche l'associazione con l’RNA nascente. ATXN3 mutante determina un aumento di rotture nel filamento, successivamente uno stallo di RNAP II nei siti di danno e una ubiquitinazione seguita da degradazione della subunità maggiore RPB1, dimostrato anche in questo caso tramite l'immunoprecipitazione. I trattamenti terapeutici per le malattie da ripetizione CAG, sono al giorno d'oggi assenti, ma la sovra-espressione in Drosophila di PNKP può aggirare il blocco della trascrizione e della riparazione, infatti viene visto come una possibile strategia terapeutica.