Dacomitinib: inibitore irreversibile necessario per sopprimere il carcinoma al seno Δ16HER2-positivo resistente alle terapie standard anti-HER2

HER2 tyrosine kinase receptor is a validated target in breast cancer therapy. However, increasing evidence points to a major role of Δ16HER2 splice variant commonly coexpressed with HER2 and identified as a clinically important HER2 molecular alteration promoting aggressive metastatic breast cancer. Consistently, mice transgenic for the human Δ16HER2 isoform (Δ16HER2 mice) develop invasive mammary carcinomas with early onset and 100% penetrance. The present study provides preclinical evidence that Δ16HER2 expression confers de novo resistance to standard anti-HER2-therapies such as Lapatinib and acquired resistance to the selective Src inhibitor Saracatinib in breast cancer. Of note, Dacomitinib, an irreversible small molecule pan-HER inhibitor, was able to completely suppress Δ16HER2-driven breast carcinogenesis. Thus, only Dacomitinib may offer benefit in this molecularly defined patient subset by irreversibly inhibiting Δ16HER2 activation.

I recettori tirosin chinasi HER2 sono un valido target per la terapia contro il tumore al seno. Tuttavia, maggiori evidenze hanno mostrato il ruolo maggioritario di una variante dello splicing Δ16HER2 comunemente coespressa con HER2 e identificata come un’alterazione molecolare di HER2 importante clinicamente promotrice di un tumore metastatico al seno aggressivo. Coerentemente, i topi transgenici per la isoforma umana di Δ16HER2 (topi Δ16HER2) hanno sviluppato dei carcinomi invasivi della mammella con un’insorgenza precoce e 100% di penetranza. Il seguente articolo fornisce evidenze precliniche che l’espressione di Δ16HER2 conferisce una resistenza de novo alle terapie standard anti-HER2 come Lapatinib e l’acquisita resistenza all’inibitore selettivo di Src Saracatinib nel tumore al seno. Da notare, Dacomitinib, una piccola molecola irreversibile pan-HER inibitrice, è in grado di sopprimere completamente la carcinogenesi del seno guidata da Δ16HER2. Pertanto, soltanto Dacomitinib potrebbe offrire dei benefici a questo determinato sottogruppo molecolare di pazienti inibendo irreversibilmente l’attivazione di Δ16HER2.