Malattia di Huntington: DELLA PATOGENESI MOLECOLARE AL TRATTAMENTO CLINICO.

Huntington’s disease is a progressive, fatal, neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG repeat in the huntingtin gene, which encodes an abnormally long polyglutamine repeat in the huntingtin protein. Huntington’s disease has served as a model for the study of other more common neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. These disorders all share features including: delayed onset; selective neuronal vulnerability, despite widespread expression of disease-related proteins during the whole lifetime; abnormal protein processing and aggregation; and cellular toxic effects involving both cell autonomous and cell-cell interaction mechanisms. Pathogenic pathways of Huntington’s disease are beginning to be unravelled, offering targets for treatments. Additionally, predictive genetic testing and findings of neuroimaging studies show that, as in some other neurodegenerative disorders, neurodegeneration in affected individuals begins many years before onset of diagnosable signs and symptoms of Huntington’s disease, and it is accompanied by subtle cognitive, motor, and psychiatric changes (so-called prodromal disease). Thus, Huntington’s disease is also emerging as a model for strategies to develop therapeutic interventions, not only to slow progression of manifest disease but also to delay, or ideally prevent, its onset.

SOMMARIO • La malattia di Huntington è una malattia progressiva, fatale, neurodegenerativa causata da una ripetizione di CAG espansa nel gene huntingtina, che codifica per una regione di poliglutammina in prossimità dell’N-term della huntingtina (mutata) . • Questa malattia viene utilizzata come modello per lo studio di altri disturbi neurodegenerativi più comuni, come l'Alzheimer e morbo di Parkinson. • Questi disturbi condividono molte caratteristiche come: insorgenza ritardata; vulnerabilità neuronale selettiva, nonostante l’espressione diffusa delle proteine correlate alla patologia sia presente per tutta la vita; anomala maturazione e aggregazione delle proteine mutate; effetti tossici sulle cellule o le loro interazioni. • I test genetici predittivi e i risultati degli studi sui neuroni mostrano che la neurodegenerazione negli individui affetti inizia molti anni prima che i sintomi caratteristici permettano la diagnosi. In questa fase, «la cosiddetta malattia prodromica», i sintomi della malattia di Huntington si percepiscono come sottili cambiamenti cognitivi, motori e psichiatrici. Poter intervenire terapeuticamente in questa fase sarebbe molto utile. • I meccanismi patogenetici della malattia di Huntington stanno iniziando ad essere svelati, per cui sono disponibili degli obiettivi molecolari da usare per prospettare nuovi trattamenti terapeutici. • Per lo sviluppo di nuovi trattamenti si stanno seguendo due approcci: uno basato sui target molecolari come: la proteina HTT mutata, i suoi frammenti, proteine che la degradano o che interagiscono direttamente con essa; l’altro approccio si basa sullo screening di farmaci già esistenti che possono contrastare le alterazioni metaboliche e la neurotossicità caratteristiche della patologia. Dallo sviluppo di entrambi gli approcci si spera di ottenere un trattamento efficace. • Quindi, la malattia di Huntington sta anche emergendo come modello per lo sviluppo di strategie per interventi terapeutici, non solo per rallentare la progressione della malattia manifesta ma anche per ritardare, o idealmente prevenire, il suo esordio.