LE DEUBIQUITINASI E LE NUOVE OPPORTUNITA' TERAPEUTICHE PER IL CANCRO

Deubiquitinases (DUBs) play important roles and therefore are potential drug targets in various diseases including cancer and neurodegeneration. In this review, we recapitulate structure–function studies of the most studied DUBs including USP7, USP22, CYLD, UCHL1, BAP1, A20, as well as ataxin 3 and connect them to regulatory mechanisms and their growing protein interaction networks. We then describe DUBs that have been associated with endocrine carcinogenesis with a focus on prostate, ovarian, and thyroid cancer, pheochromocytoma, and adrenocortical carcinoma. The goal is enhancing our understanding of the connection between dysregulated DUBs and cancer to permit the design of therapeutics and to establish biomarkers that could be used in diagnosis and prognosis.

Le Deubiquitinasi possono offrire nuove opportunità terapeutiche per la cura del cancro e per la formulazione di nuovi farmaci poichè molte delle tipologie di cancro endocrino, come il tumore alla prostata, all’ ovario, il cancro alla tiroide, il feocromocitoma e il carcinoma adrenale sono asscociati a dei meccanismi di deregolazione delle DUBs. Il normale funzionamento delle DUBs implica che le ubiquitine vengano rimosse, rendendo nuovamente disponibile l’ubquitina e la proteina substrato; oppure viene eseguita un rimodellamento della catena di ubiquitina che può portare a un cambio di funzione o ad una perdita di funzione. Le DUBs possono offrire un’opportunità terapeutica sia per la diagnosi che per la cura del cancro, dato che sono sia oncogeni che soppressori. Nel lavoro sono state analizzate in particolare due DUBs, la USP7 e UCHL1, che sono rappresentative per le due classi, dato che il meccanismo di funzionamento è simile all’interno delle diverse classi, ma sono anche l più rappresentative perché coinvolte in quasi tutte le tipologie di cancro. Un funzionamento non corretto delle DUBs è coinvolto in diverse tipologie di cancro che colpiscono le ghiandole endocrine. Le strategie terapeutiche che potrebbero portare ad un miglioramento della condizione sono diverse: si potrebbe infatti aumentare o ridurre la produzione delle componenti, oppure inibire la deubiquitinazione. In passato sono già stati creati e sperimentati due farmaci: il bortezomib è stato il primo soppressore di USP; invece il carfizomib risulta essere un inibitore del proteasoma, ma la loro contronindicazione è che possono risultare tossici. Si sta cercando di sviluppare dei farmaci che non risultino tossici.